[发明专利]新的吡啶类似物

摘要

本发明涉及某些新的式(I)的吡啶类似物，涉及这种化合物的制备方法，涉及它们作为P2Y₁₂抑制剂和作为抗血栓药剂等的应用，它们作为用于心血管疾病的药物的用途，以及包含它们的药物组合物。

主权项

1.式I的化合物或其可药用盐：其中R1表示R6OC(O)、R7C(O)、R16SC(O)、R17S、R18C(S)或基团gII：R2表示H，CN，卤素(F、Cl、Br、I)，NO2，任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R2表示任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷氧基；另外，R2表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷硫基C(O)、(C1-C12)烷基C(S)、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C12)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(2)Rb(2)的基团，其中Ra(2)和Rb(2)独立地表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)，或Ra(2)和Rb(2)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；另外，R1+R2(与吡啶环的两个碳原子)一起可形成5-元或6-元环状内酯；R3表示H，CN，NO2，卤素(F、Cl、Br、I)，任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R3表示任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷氧基；另外，R3表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷硫基C(O)、(C1-C12)烷基C(S)、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C12)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(3)Rb(3)的基团，其中Ra(3)和Rb(3)独立地表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)，或Ra(3)和Rb(3)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；R4表示H，CN，NO2，卤素(F、Cl、Br、I)，任选地被氧间隔和/或任选地被OH、COOH、(C1-C6)烷氧基羰基、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R4表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷基环烷基、(C1-C12)烷氧基，其中烷氧基可任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH和/或COOH和/或(C1-C6)烷氧基羰基取代；另外，R4 表示(C1-C12)烷硫基C(O)、(C1-C12)烷基C(S)、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C12)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(4)Rb(4) 的基团，其中Ra(4)和Rb(4)独立地表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)，或Ra(4)和Rb(4)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；Z表示O或不存在；R5表示H或(C1-C12)烷基；R6表示任选地被氧间隔的(条件是任何这种氧必须与连接R6基团的酯-氧相距至少2个碳原子)和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R6表示(C3-C6)环烷基、羟基(C2-C12)烷基、芳基或杂环基；R7表示任选地被氧间隔的和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R7 表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、芳基或杂环基；R8表示H，任选地被氧间隔的和/或任选地被芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R8 表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基、杂环基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基；R14表示H，OH(条件是OH基团必须与B环/环体系的任何杂原子相距至少2个碳原子)，任选地被氧间隔的和/或任选地被OH、COOH和COORe中一个或多个取代的(C1-C12)烷基；其中Re表示芳基、环烷基、杂环基或任选地被卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基中一个或多个取代的(C1-C12)烷基；另外，R14表示芳基、杂环基、一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基、杂环基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基、式NRa(14)Rb(14)的基团，其中Ra(14)和Rb(14)独立地表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷氧基C(O)，或Ra(14)和Rb(14)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；R15表示H，OH(条件是OH基团必须与B环/环体系的任何杂原子相距至少2个碳原子)，任选地被氧间隔的和/或任选地被OH、COOH和COORe中一个或多个取代的(C1-C12)烷基；其中Re表示芳基、环烷基、杂环基或任选地被卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基中一个或多个取代的(C1-C12)烷基；另外，R15表示芳基、杂环基、一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基、杂环基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(15)Rb(15)的基团，其中Ra(15)和Rb(15)独立地表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O))、(C1-C12)烷氧基C(O)，或Ra(15)和Rb(15)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；R16表示任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R16 表示(C3-C6)环烷基、羟基(C2-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；R17表示任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R17 表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；R18表示任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R18 表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；Rc表示未被取代的或单取代或多取代的(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)氧代亚烷基、(C1-C4)亚烷氧基或氧基-(C1-C4)亚烷基，其中任何取代基各自分别地和独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)分别地和彼此独立地表示氢、(C1-C4)烷基，或Ra(Rc) 和Rb(Rc)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；另外，Rc表示亚胺基(-NH-)、N-取代的亚胺基(-NR19-)、(C1-C4)亚烷基亚胺基或N-取代的(C1-C4)亚烷基亚胺基(-N(R19)-((C1-C4)亚烷基)，其中所述亚烷基未被取代或者被上述任何取代基单取代或多取代；R19表示H或(C1-C4)烷基；Rd表示(C3-C8)环烷基、芳基或杂环基，并且这些基团中的任一个任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子和/或以下基团中一个或多个取代：OH、CN、NO2、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C1-C12)烷氧基、卤素取代的(C1-C12)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(Rd)Rb(Rd)的基团，其中Ra(Rd)和Rb(Rd)独立地表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)，或Ra(Rd)和Rb(Rd)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；X表示单键，亚胺基(-NH-)，亚甲基(-CH2-)，亚胺基亚甲基(-CH2-NH-)，其中碳连接于B-环/环体系)，亚甲基亚胺基(-NH-CH2-)，其中氮连接于B-环/环体系，并且这些基团中的任何碳和/或氮可任选地被(C1-C6)烷基取代；另外，X可表示基团(-CH2-)n，其中n＝2-6，其任选地未被取代和/或被一个或多个选自卤素、羟基和(C1-C6)烷基的取代基取代；和B为单环或双环的4-11元杂环/环体系，包括一个或多个氮和任选的一个或多个选自氧或硫的原子，所述氮连接于吡啶-环(根据式I)，并且另外B-环/环体系以其另一个位置连接于X。取代基R14和R15连接于B-环/环体系，使得(通过这些连接)不形成季铵化合物。