[发明专利]RAF抑制剂化合物和方法

摘要

使用Ia和Ib的吡唑基化合物可用于抑制Raf激酶，并治疗由其介导的疾病。公开了用所述吡唑基化合物进行体外、原位和体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞中此类疾病或者哺乳动物相关病理状况的方法。

主权项

1.一种选自式Ia和Ib的化合物，及其立体异构体、互变异构体、溶剂合物和药学上可接受的盐：其中：A环是：(i)具有1或2个独立选自O、N和S的杂原子的5或6元杂环，(ii)任选与5或6元杂环稠合的5或6元碳环，或(iii)苯环，其中所述杂环、碳环和苯环任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-C(＝Y)R²⁰、-C(＝Y)OR²⁰、-C(＝Y)NR²⁰R²¹、NR²⁰R²¹、-NR²⁰C(＝Y)R²¹、-NR²⁰C(＝Y)OR²¹、-NR²³C(＝Y)NR²⁰R²¹、＝NOR²⁰、＝NR²⁰、＝N+(O)OR²⁰、＝NNR²⁰R²¹、＝O、-OR²⁰、-OC(＝Y)R²⁰、-OC(＝Y)OR²⁰、-OC(＝Y)NR²⁰R²¹、-OS(O)₂(OR²⁰)、-OP(＝Y)(OR²⁰)(OR²¹)、-OP(OR²⁰)(OR²¹)、-P(＝Y)(OR²⁰)(OR²¹)、-P(＝Y)(OR)NR²⁰R²¹、＝S、-SR²⁰、-S(O)R²⁰、-S(O)₂R²⁰、-S(O)₂NR²⁰R²¹、-S(O)(OR²⁰)、-S(O)₂(OR²⁰)、-SC(＝Y)R²⁰、-SC(＝Y)OR²⁰、-SC(＝Y)NR²⁰R²¹、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₆-C₂₀芳基、C₃-C₁₂碳环基、C₂-C₂₀杂环基和保护基团，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、碳环基和杂环基任选并独立被一个或多个独立选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-C(＝Y)R²⁰、-C(＝Y)OR²⁰、-C(＝Y)NR²⁰R²¹、NR²⁰R²¹、-NR²⁰C(＝Y)R²¹、-NR²⁰C(＝Y)OR²¹、-NR²³C(＝Y)NR²⁰R²¹、-OR²⁰、-OC(＝Y)R²⁰、-OC(＝Y)OR²⁰、-OC(＝Y)NR²⁰R²¹、-OS(O)₂(OR²⁰)、-OP(＝Y)(OR²⁰)(OR²¹)、-OP(OR²⁰)(OR²¹)、-P(＝Y)(OR²⁰)(OR²¹)、-P(＝Y)(OR)NR²⁰R²¹、-SR²⁰、-S(O)R²⁰、-S(O)₂R²⁰、-S(O)₂NR²⁰R²¹、-S(O)(OR²⁰)、-S(O)₂(OR²⁰)、-SC(＝Y)R²⁰、-SC(＝Y)OR²⁰、-SC(＝Y)NR²⁰R²¹、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₆-C₂₀芳基、C₃-C₁₂碳环基和C₂-C₂₀杂环基；X选自C₂-C₂₀杂环基、C₃-C₁₂碳环基和C₆-C₂₀芳基，其中所述杂环、碳环基和芳基任选被1个或多个独立选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、-C(＝Y)R²⁰、-C(＝Y)OR²⁰、-C(＝Y)NR²⁰R²¹、-NR²⁰R²¹、-NR²⁰C(＝Y)R²¹、-NR²⁰C(＝Y)OR²¹、-NR²³C(＝Y)NR²⁰R²¹、-OR²⁰、-OC(＝Y)R²⁰、-OC(＝Y)OR²⁰、-OC(＝Y)NR²⁰R²¹、-OS(O)₂(OR²⁰)、-OP(＝Y)(OR²⁰)(OR²¹)、-OP(OR²⁰)(OR²¹)、-P(＝Y)(OR²⁰)(OR²¹)、-P(＝Y)(OR²³)NR²⁰R²¹、-SR²⁰、-S(O)R²⁰、-S(O)₂R²⁰、-S(O)₂NR²⁰R²¹、-S(O)(OR²⁰)、-S(O)₂(OR²⁰)、-SC(＝Y)R²⁰、-SC(＝Y)OR²⁰、-SC(＝Y)NR²⁰R²¹、5-7元环内酰胺、5-7元环内酯、5-7元环磺内酰胺、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂碳环基、C₆-C₂₀芳基、和C₂-C₂₀杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基和杂环基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、OR²⁰、NR²⁰R²¹-SR²⁰、S(O)R²⁰、-S(O)₂R²⁰、烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基和杂环基；R¹选自H、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、(C₁-C₈烷基)NR²⁰R²¹、C₂-C₂₀杂环基、C₃-C₁₂碳环基和C₆-C₂₀芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、杂环、碳环基和芳基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-C(＝Y)R²⁰、-C(＝Y)OR²⁰、-C(＝Y)NR²⁰R²¹、-NR²⁰R²¹、OR²⁰、CN、C＝(O)NR²⁰R²¹、C(＝O)OR²⁰、烷基、(C₁-C₈烷基)NR²⁰R²¹和杂环基；R²选自H、F、Cl、Br、I、-C(＝Y)R²⁰、-C(＝Y)OR²⁰、-C(＝Y)NR²⁰R²¹、-OR²⁰、-OC(＝Y)R²⁰、-OC(＝Y)OR²⁰、-OC(＝Y)NR²⁰R²¹、-OS(O)₂(OR²⁰)、-OP(＝Y)(OR²⁰)(OR²¹)、-OP(OR²⁰)(OR²¹)、-P(＝Y)(OR²⁰)(OR²¹)、-P(＝Y)(OR)NR²⁰R²¹、-SR²⁰、-S(O)R²⁰、-S(O)₂R²⁰、-S(O)₂NR²⁰R²¹、-S(O)(OR²⁰)、-S(O)₂(OR²⁰)、-SC(＝Y)R²⁰、-SC(＝Y)OR²⁰、-SC(＝Y)NR²⁰R²¹、5-7元环内酰胺、5-7元环内酯、5-7元环磺内酰胺、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂碳环基、C₆-C₂₀芳基和C₂-C₂₀杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基、和杂环基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、OR²⁰、NR²⁰R²¹-SR²⁰、-S(O)R²⁰、-S(O)₂R²⁰、烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基和杂环基，或者式Ia的R¹和R²及它们所连接的原子一起任选形成饱和、部分不饱和或芳族5或6元稠合杂环，所述稠合杂环具有至少2个独立选自O、N和S的杂原子，其中所述杂环任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-C(＝Y)R²⁰、-C(＝Y)OR²⁰、-C(＝Y)NR²⁰R²¹、-NR²⁰R²¹、-NR²⁰C(＝Y)R²¹、-NR²⁰C(＝Y)OR²¹、-NR²³C(＝Y)NR²⁰R²¹、-OR²⁰、-OC(＝Y)R²⁰、-OC(＝Y)OR²⁰、-OC(＝Y)NR²⁰R²¹、-OS(O)₂(OR²⁰)、-OP(＝Y)(OR²⁰)(OR²¹)、-OP(OR²⁰)(OR²¹)、-P(＝Y)(OR²⁰)(OR²¹)、-P(＝Y)(OR²³)NR²⁰R²¹、-SR²⁰、-S(O)R²⁰、-S(O)₂R²⁰、-S(O)₂NR²⁰R²¹、-S(O)(OR²⁰)、-S(O)₂(OR²⁰)、-SC(＝Y)R²⁰、-SC(＝Y)OR²⁰、-SC(＝Y)NR²⁰R²¹、5-7元环内酰胺、5-7元环内酯、5-7元环磺内酰胺、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂碳环基、C₆-C₂₀芳基和C₂-C₂₀杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基和杂环基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、OR²⁰、NR²⁰R²¹-SR²⁰、-S(O)R²⁰、-S(O)₂R²⁰、烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基和杂环基；R³、R⁴和R⁵独立选自H、F、Cl、Br、I、-C(＝Y)R²⁰、-C(＝Y)OR²⁰、-C(＝Y)NR²⁰R²¹、-NR²⁰R²¹、-NR²⁰C(＝Y)R²¹、-NR²⁰C(＝Y)OR²¹、-NR²³C(＝Y)NR²⁰R²¹、-OR²⁰、-OC(＝Y)R²⁰、-OC(＝Y)OR²⁰、-OC(＝Y)NR²⁰R²¹、-OS(O)₂(OR²⁰)、-OP(＝Y)(OR²⁰)(OR²¹)、-OP(OR²⁰)(OR²¹)、-P(＝Y)(OR²⁰)(OR²¹)、-P(＝Y)(OR²³)NR²⁰R²¹、-SR²⁰、-S(O)R²⁰、-S(O)₂R²⁰、-S(O)₂NR²⁰R²¹、-S(O)(OR²⁰)、-S(O)₂(OR²⁰)、-SC(＝Y)R²⁰、-SC(＝Y)OR²⁰、-SC(＝Y)NR²⁰R²¹、5-7元环内酰胺、5-7元环内酯、5-7元环磺内酰胺、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂碳环基、C₆-C₂₀芳基和C₂-C₂₀杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基和杂环基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、OR²⁰、NR²⁰R²¹-SR²⁰、-S(O)R²⁰、-S(O)₂R²⁰、烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基和杂环基；R²⁰和R²¹独立选自H、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₆-C₂₀芳基、C₂-C₂₀杂环基和保护基团，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基和杂环基任选并独立被一个或多个独立选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-C(＝Y)R^a、-C(＝Y)OR^a、-C(＝Y)NR^aR^b、-OR^a、-OC(＝Y)R^a、-OC(＝Y)OR^a、-OC(＝Y)NR^aR^b、-OS(O)₂(OR^a)、-OP(＝Y)(OR^a)(OR^b)、-OP(OR^a)(OR^b)、-P(＝Y)(OR^a)(OR^b)、-P(＝Y)(OR)NR^aR^b、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^aR^b、-S(O)(OR^a)、-S(O)₂(OR^a)、-SC(＝Y)R^a、-SC(＝Y)OR^a和-SC(＝Y)NR^aR^b，或者R²⁰和R²¹及其所连接的原子一起形成杂环，其中所述杂环任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、烷基、烯基和炔基；R²³是H、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₆-C₂₀芳基、C₂-C₂₀杂环基或保护基团；R^a和R^b独立为H、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₆-C₂₀芳基或C₂-C₂₀杂环基；Y独立为O、S、NR²⁰、⁺N(O)R²⁰、N(OR²⁰)、⁺N(O)(OR²⁰)或N-NR²⁰R²¹；且保护基团选自三烷基甲硅烷基、二烷基苯基甲硅烷基、苯甲酰氧基、苄基、苄氧基甲基、甲基、甲氧基甲基、三芳基甲基、苯二甲酰亚氨基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBz)、9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)和四氢吡喃基。