[发明专利]用于治疗血栓栓塞病症的作为P2Y1受体抑制剂的2－苯氧基－N－(1,3,4－噻二唑－2－基)吡啶－3－胺类衍生物及有关化合物

摘要

本发明提供人类P2Y₁受体的选择性抑制剂，式(Ia)的新型杂芳基化合物。本发明还提供该新型杂芳基化合物的各种药物组合物及治疗对于P2Y₁受体活性调节作用起反应的疾病的方法。本发明提供了式(Ia)化合物，或其立体异构体、互变体、药学上可接受的盐、或溶剂化物，其中，环A为包括碳原子及1－4个选自N、NR¹¹、S(O)_p及O的环杂原子的5－至6－元杂芳基，其中该杂芳基经0－4个R¹取代；环B为经0－4个R⁷取代的苯基、经0－3个R⁷取代的吡啶基、或经0－2个R⁷取代的噻吩基；X为NH或NMe；Y为O或S；R⁵为经1－4个R^5a取代的－(CR^fR^f)_n－C_3－10碳环，或－(CR^fR^f)_n－5－至10－元杂环，所述杂环包括：碳原子及1－4个选自N、NR¹¹、O及S(O)_p的杂原子，其中该杂环经0－4个R^5a取代；在权利要求书中定义了其他取代基和变体。

主权项

1.一种式(Ia)的化合物，或其立体异构体、互变体、药学上可接受的盐、或溶剂化物，其中：环A为包括碳原子及1-4个选自N、NR11、S(O)p及O的环杂原子的5-至6-元杂芳基，其中该杂芳基经0-4个R1取代；环B为经0-4个R7取代的苯基、经0-3个R7取代的吡啶基、或经0-2个R7取代的噻吩基；X为NH或NMe；Y为O或S；R1在各次出现时独立为F、Cl、Br、I、CF3、-CF2CF3、OCF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、SiMe3、-(CRfRf)r-ORc、SRc、CN、NO2、-(CRfRf)r-NR12R13、-(CRfRf)r-C(O)Rc、-(CRfRf)r-CO2Rc、-(CRfRf)r-C(O)NR12R13、-C(O)NR14(CRfRf)tN12R13、-(CRfRf)r-OC(O)NR12R13、-(CRfRf)r-NR14C(O)NR12R13、-(CRfRf)r-NR14C(O)Rd、-(CRfRf)r-NR14C(O)ORh、-NR14(CRfRf)nC(O)Rd、-NR14CO(CRfRf)nORc、-(CH2)r-CR13(＝NORc)、-(CH2)r-C(MH2)(＝NORc)、-S(O)pNR12R13、-(CRfRf)r-NR14S(O)pNR12R13、-NR14SO2CF3、-NR14S(O)pRd、-S(O)2CF3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-OP(O)(OEt)2、-O(CH2)2OP(O)(OEt)2、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷基、经0-2个Ra 取代的C1-8烷基、经0-2个Ra取代的C2-8烯基、经0-2个Ra取代的C2-8炔基、经0-5个Rb取代的-(CRfRf)r-C3-13碳环、或包括碳原子及1-4个选自N、NR11、O及S(O)p杂原子的-(CRfRf)r-5至10-元杂环，其中该杂环经0-5个Rb取代；或者，二个R1与其所连接的碳原子结合形成5-至7-元碳环或杂环，所述5-至7-元碳环或杂环包括：碳原子及0-3个选自N、NR11、O及S(O)p的额外杂原子、0-2个羰基、及0-2个双键，其中该碳环或杂环经0-4个Rb取代；R5为经1-4个R5a取代的-(CRfRf)n-C3-10碳环，或-(CRfRf)n-5-至10-元杂环，所述杂环包括：碳原子及1-4个选自N、NR11、O及S(O)p的杂原子，其中该杂环经0-4个R5a取代；R5a在各次出现时独立为F、Cl、Br、I、-(CRiRi)r-ORc、SRc、CN、NO2、CF3、-CF2CF3、OCF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-Si(Me)3、Si(C1-4烷基)3、C1-4卤烷基、C1-4卤烷氧基-、C1-4烷基氧基-、C1-4烷硫基-、C1-4 烷基-C(O)-、C1-4烷基-O-C(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、经0-2个Ra取代的C1-8烷基、经0-2个Ra取代的C2-8烯基、经0-2个Ra取代的C2-8炔基、经0-3个Re取代的-(CRfRf)r-C3-10碳环、或-(CRfRf)r-5至10-元杂环，所述杂环包括：碳原子及1-4个选自N、NR11、O及S(O)p的杂原子，其中该杂环经0-3个Re取代；或者，二个R5a基与其所连接的原子一起形成5-至7-元碳环或杂环，所述5-至7-元碳环或杂环包括：碳原子及0-2个选自N、NR11、O及S(O)p的杂原子、0-1个羰基及0-3个双键，其中该碳环或杂环经0-3个Re取代；R7在各次出现时独立为H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、NO2、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、经0-2个Ra取代的C1-8烷基、经0-2个Ra 取代的C2-8烯基、经0-2个Ra取代的C2-8炔基、经0-3个Rb取代的-(CRfRf)r-C3-10 碳环、或包括碳原子及1-4个选自N、NR7b、O及S(O)p杂原子的-(CRfRf)r-5至10-元杂环，其中该杂环经0-3个Rb取代；或者，二个R7可形成5-至7-元碳环或杂环，所述5-至7-元碳环或杂环包括：碳原子及0-3个选自O、N、NR7b及S(O)p的环杂原子，其中该碳环或杂环经0-3个R7c取代；R7b在各次出现时独立为H、C1-4烷基、(C1-4烷基)C(O)-、苯基-C(O)-、苄基-C(O)-、苄基-S(O)2-、(C1-4烷基)NHC(O)-、(C1-4烷基)2NC(O)-、苯基-NHC(O)-、苄基-NHC(O)-、(C1-4烷基)-S(O)2-、苯基-S(O)2-、经0-3个Rb取代的苯基，或经0-3个Rb取代的苄基；R7c在各次出现时独立为H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、NO2、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、C1-4烷基、经0-3个Rb取代的苯基、或经0-3个Rb取代的苄基；R11在各次出现时独立为H、经1-5个氟取代的C1-6烷基、-C(RfRf)rC(O)NR12R13、经0-2个Ra取代的C1-8烷基、经0-2个Ra取代的C2-8烯基、经0-2个Ra取代的C2-8炔基、(C1-6烷基)C(O)-、(C3-6环烷基)C1-3烷基-C(O)-、(C3-6 环烷基)C(O)-、苯基-C(O)-、苄基-C(O)-、(C1-6烷基)NHC(O)-、(C1-6烷基)2NC(O)-、苯基-NHC(O)-、苄基-NHC(O)-、(苯基)(C1-6烷基)NC(O)-、(苄基)(C1-6烷基)NC(O)-、(C1-6烷基)-S(O)2-、苯基-S(O)2-、苄基-S(O)2-、-(CRfRf)r-C3-10碳环或-(CRfRf)r-5-至10-元杂环，所述杂环包括：碳原子及1-4个选自N、NRf、O及S(O)p的杂原子；其中该苯基、苄基、碳环及杂环经0-3个Rb取代；R12在各次出现时独立为H、经1-5个氟取代的C1-6烷基、-(CRfRf)rC(O)NRfRf、C1-6烷基、(C1-6烷基)C(O)-、(C1-4烷基)OC(O)-、(C6-10芳基)-CH2-OC(O)-、(C6-10芳基)-CH2-C(O)-、(C1-4烷基)-C(O)O-(C1-4烷基)-OC(O)-、(C6-10芳基)-C(O)O-(C1-4烷基)-OC(O)-、(C1-6烷基)-NHC(O)-、(C6-10 芳基)-NHC(O)-、(5-至10-元杂芳基)-NHC(O)-、(5-至10-元杂芳基)-CH2-OC(O)-、(5-至10-元杂芳基)-C(O)-、(C6-10芳基)-(C0-4烷基)-C(O)-、(C1-6 烷基)-S(O)2-、(C6-10芳基)-S(O)2-、(5-至10-元杂芳基)-S(O)2-或(C6-10芳基)-(C1-4 烷基)-S(O)2-、-(CRfRf)n-(C6-10芳基)、-(CRfRf)n-5-至10-元杂环；其中该烷基、苯基及芳基经0-2个Rg取代；该5-至10-元杂芳基经0-2个Rg取代且包括：碳原子及1-4个选自N、NRf、O及S(O)p的杂原子；该5-至10-元杂环经0-2个Rg取代且包括：碳原子及1-4个选自N、NRf、O及S(O)p的杂原子；R13在各次出现时独立为H、C1-6烷基或-(CH2)n-苯基；或者，R12及R13当连接于同一氮时结合形成5-至10-元杂环，所述杂环包括：碳原子及1-2个选自N、NRf、O及S(O)p的额外杂原子；R14在各次出现时独立为H、经0-2个R14a取代的C1-6烷基、经0-2个R14a取代的C2-6烯基、经0-2个R14a取代的C2-6炔基、经0-3个Rg取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或-(CH2)r-5-至10-元杂环，所述杂环包括：碳原子及1-4个选自N、NRf、O及S(O)p的杂原子，其中该杂环经0-3个Rg取代；R14a在各次出现时独立为H、C1-4烷基、ORf、Cl、F、Br、I、＝O、CF3、CN、NO2、NR12R13、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NR12R13或-S(O)pRf；Ra在各次出现时独立为H、F、OCF3、CF3、-(CRfRf)rORc、-(CRfRf)rSRc、CN、-(CRfRf)rNR12R13、-(CRfRf)rC(O)Rc、-(CRfRf)rC(O)ORc、-(CRfRf)rC(O)NR12R13、-(CRfRf)rNR14C(O)Rd、-(CRfRf)rS(O)pNR12R13、-(CRfRf)rS(O)Rd、-(CRfRf)rS(O)2Rd、经1-5个氟取代的C1-4烷基、经0-3个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或-(CH2)r-5-至10-元杂环，所述杂环包括：碳原子及1-4个选自N、NRf、O及S(O)p的杂原子，其中该杂环经0-3个Re取代；Rb在各次出现时独立为H、＝O、F、Cl、Br、I、-(CH2)r-ORc、SRc、CN、NO2、CF3、OCF3、-(CRfRf)rNR12R13、-C(O)Rc、-(CH2)r-C(O)ORc、-(CH2)r-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、C1-4 卤烷基、C1-4卤烷氧基-、经0-2个Ra取代的C1-6烷基、经0-2个Ra取代的C2-6烯基、经0-2个Ra取代的C2-6炔基、经0-3个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环或-(CH2)r-5-至10-元杂环，所述杂环包括：碳原子及1-4个选自N、NRf、O及S(O)p的杂原子，其中该杂环经0-3个Re取代；Rc在各次出现时独立为H、-OP(O)(OEt)2、经0-2个Re取代的C1-8烷基、经0-2个Re取代的C2-8烯基、经0-2个Re取代的C2-8炔基、经0-2个Re取代的-(CRfRf)r-C3-8环烷基、经0-2个Re取代的-(CRfRf)r-C6-10芳基、或-(CRfRf)r-5-至10-元杂环，所述杂环包括：碳原子及1-4个选自N、NRf、O及S(O)p的杂原子，其中该杂环经0-2个Re取代；Rd在各次出现时独立为CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、经0-2个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或-(CH2)r-5-至10-元杂环，所述杂环包括：碳原子及1-4个选自N、NRf、O及S(O)p的杂原子，其中该杂环经0-2个Re取代；Re在各次出现时独立为H、＝O、-(CH2)r-ORf、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-(CH2)r-NR12R13、-C(O)Rf、-(CH2)r-C(O)ORf、-NR14C(O)Rf、-(CH2)r-C(O)NR12R13、-SO2NR12R13、-NR14SO2NR12R13、-NR14SO2-C1-4烷基、-NR14SO2CF3、-NR14SO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、-(CF2)rCF3、Si(C1-4烷基)3、经0-2个Rg取代的C1-8烷基、经0-2个Rg取代的C2-8 烯基、经0-2个Rg取代的C2-8炔基、经0-2个Rg取代的-(CH2)r-C3-8环烷基、经0-2个Rg取代的-(CH2)r-C6-10芳基、或-(CH2)r-5-至10-元杂环，所述杂环包括：碳原子及1-4个选自N、NRf、O及S(O)p的杂原子，其中该杂环经0-2个Rg取代；或者，二个Re基与其所连接的原子一起形成5-至7-元碳环或杂环，所述5-至7-元碳环或杂环包括：碳原子及0-2个选自N、NRf、O及S(O)p的杂原子、0-1个羰基及0-3个双键，其中该碳环或杂环经0-3个Rg取代；Rf在各次出现时独立为H、F、C1-6烷基或-(CH2)n-苯基；Rg在各次出现时独立为H、＝O、ORf、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NRfRf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-NRfC(O)Rf、-C(O)NRfRf、-SO2NRfRf、-NRfSO2NRfRf、-NRfSO2-C1-4烷基、-NRfSO2CF3、-NRfSO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、-(CF2)rCF3、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；Rh在各次出现时独立为经0-2个Rg取代的C1-6烷基、经0-2个Rg取代的-(CH2)n-苯基、或-(CH2)n-5-至10-元杂环，所述杂环包括：碳原子及1-4个选自N、NRf、O及S(O)p的杂原子，其中该杂环经0-2个Rg取代；Ri在各次出现时独立为H、经0-2个Rg取代的C1-6烷基、经0-2个Rg取代的-(CH2)n-苯基、或-(CH2)n-5-至10-元杂环，所述杂环包括：碳原子及1-4个选自N、NRf、O及S(O)p的杂原子，其中该杂环经0-2个Rg取代；n在各次出现时选自0、1、2、3及4；p在各次出现时选自0、1及2；且r在各次出现时选自0、1、2、3及4；但条件为：i)当R5为经NO2取代的吡啶基时，则环A不为经NO2取代的吡啶基；ii)当Y为S，环B为亚苯基或经Cl取代的亚苯基，R5为经Cl取代的苯基时，则环A不为经CO2H取代的吡啶基；iii)当Y为S，环B为亚苯基，R5为经-NH-吡啶基取代的苯基时，则环A不为吡啶基；iv)当Y为O，环B为经Cl取代的亚苯基，R5为吡啶基时，则环A不为经CO2H取代的三唑基；或v)当Y为O，环B为亚苯基，R5为经-NH-噻唑基或-NH-(4-Me-噻唑基)取代的苯基时，则环A不为噻唑基或4-Me-噻唑基。