[发明专利]作为嗜中性白细胞弹性蛋白酶的新型化合物Ⅱ2－吡啶衍生物

摘要

本发明披露式(I)化合物，其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R¹⁴、X、W和Z如说明书所定义，或其旋光异构体、外消旋物与互变异构体，或其药学上可接受的盐；以及它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。这些化合物是人嗜中性白细胞弹性蛋白酶的抑制剂。

主权项

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐其中R¹表示氢或C₁-C₆烷基；W表示S(O)_m，其中m表示整数0、1或2；Z表示单键、-CH₂-或-NR²⁵-；R¹⁴表示氢原子或OH或者选自C₁-C₆烷基，以及饱和或不饱和的3-至10-元环系的基团，该环系任选地包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子；每个基团任选地被至少一个选自如下的取代基取代：苯基、C₁-C₆烷氧基羰基、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、CN、OH、NO₂、被一个或多个F原子取代的C₁-C₃烷基、被一个或多个F原子取代的C₁-C₃烷氧基、NR¹²R¹³、C≡CR³⁰、CONR³¹R³²、CHO、C₂-C₄烷酰基、S(O)_pR³³和OSO₂R³⁴；R¹²和R¹³独立地表示H、C₁-C₆烷基、甲酰基或C₂-C₆烷酰基；或者基团-NR¹²R¹³一起表示5-至7-元氮杂环，该氮杂环任选地结合有一个选自O、S和NR²⁶的另外杂原子；R³⁰表示H、C₁-C₃烷基、Si(CH₃)₃或苯基；R³³和R³⁴独立地表示H或C₁-C₃烷基；所述烷基任选地被一个或多个F原子取代；R⁶表示H或F；R³表示苯基或者5-或6-元杂芳族环，其含有1至3个独立选自O、S和N的杂原子；所述环任选地被至少一个选自如下的取代基取代：卤素、C₁-C₆烷基、氰基、C₁-C₆烷氧基、硝基、甲基羰基、NR³⁵R³⁶、被一个或多个F原子取代的C₁-C₃烷基或被一个或多个F原子取代的C₁-C₃烷氧基；R³⁵和R³⁶独立地表示H或C₁-C₃烷基；所述烷基任选地进一步被一个或多个F原子取代；R⁴表示氢或C₁-C₆烷基，其任选地被选自氟、羟基和C₁-C₆烷氧基中的至少一个取代基取代；X表示单键、O、NR²⁴或基团-C₁-C₆亚烷基-Y-，其中Y表示单键、氧原子、NR²⁴或S(O)_w；所述亚烷基任选地进一步被OH、卤素、CN、NR³⁷R³⁸、C₁-C₃烷氧基、CONR³⁹R⁴⁰、SO₂R⁴¹和SO₂NR⁴²R⁴³取代；或者R⁴和X连接在一起，以便基团-NR⁴X一起表示5-至7-元氮杂环，该氮杂环任选地结合有一个选自O、S和NR⁴⁴的另外杂原子；所述环任选地被C₁-C₆烷基或NR⁴⁵R⁴⁶取代；所述烷基任选地进一步被OH取代；R⁵表示单环环系，选自i)苯氧基，ii)苯基，iii)5-或6-元杂芳族环，其包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，iv)饱和或部分不饱和的C₃-C₆烃基环，或者v)饱和或部分不饱和的4-至7-元杂环，其包含至少一个选自氧、S(O)_r和NR²⁰的环杂原子，其中至少一个环碳原子可以任选地被羰基代替，或者R⁵表示二环环系，其中所述两个环独立地选自如上ii)、iii)、iv)和v)中所定义的单环环系，其中所述两个环稠合在一起、彼此直接键合或者彼此被选自氧、S(O)_t或C₁-C₆亚烷基的连接基团分开，且任选地包含一个或多个选自氧、硫和NR²⁷的内部或末端杂原子，并且任选地被选自羟基、氧代基和C₁-C₆烷氧基中的至少一个取代基取代，该单环或二环环系任选地被至少一个选自如下的取代基取代：氧、CN、OH、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤素、NR⁴⁷R⁴⁸、NO₂、OSO₂R⁴⁹、CO₂R⁵⁰、C(＝NH)NH₂、C(O)NR⁵¹R⁵²、C(S)NR⁵³R⁵⁴、SC(＝NH)NH₂、NR⁵⁵C(＝NH)NH₂、S(O)_vR²¹、SO₂NR⁵⁶R⁵⁷、被一个或多个F原子取代的C₁-C₃烷氧基，以及被SO₂R⁵⁸或者被一个或多个F原子取代的C₁-C₃烷基；所述C₁-C₆烷基任选地进一步被至少一个选自如下的取代基取代：氰基、羟基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基和-C(O)NR²²R²³；或者R⁵也可以表示H；R²⁰表示氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基羰基或C₁-C₆烷氧基羰基；R²¹表示氢、C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基；所述烷基或环烷基任选地进一步被一个或多个独立选自如下的取代基取代：OH、CN、C₁-C₃烷氧基和CONR⁵⁹R⁶⁰；R³⁷和R³⁸独立地表示H、C₁-C₆烷基、甲酰基或C₂-C₆烷酰基；R⁴⁷和R⁴⁸独立地表示H、C₁-C₆烷基、甲酰基、C₂-C₆烷酰基、S(O)_qR⁶¹或SO₂NR⁶²R⁶³；所述烷基任选地进一步被卤素、CN、C₁-C₄烷氧基或CONR⁶⁴R⁶⁵取代；R⁴¹和R⁶¹独立地表示H、C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基；p是0、1或2；q是0、1或2；r是0、1或2；t是0、1或2；w是0、1或2；v是0、1或2；R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷、R³¹、R³²、R³⁹、R⁴⁰、R⁴²、R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁵、R⁴⁶、R⁴⁹、R⁵⁰、R⁵¹、R⁵²、R⁵³、R⁵⁴、R⁵⁵、R⁵⁶、R⁵⁷、R⁵⁸、R⁵⁹、R⁶⁰、R⁶²、R⁶³、R⁶⁴和R⁶⁵各自独立地表示氢或C₁-C₆烷基。