[发明专利]作为肝X受体调节剂的异噻唑－3(2H)－硫酮1,1－二氧化物的非苯胺衍生物

摘要

本发明涉及某些新型的式(I)化合物、制备这类化合物的方法、其在调节核激素受体肝X受体(LXR)α(NR1H3)和/或(NR1H2)中的用途、其在治疗和/或预防包括以下的临床疾病中的用途：心血管疾病如动脉粥样硬化、炎性疾病、阿尔茨海默氏病、无论是否与糖尿病抵抗相关的脂质疾病(异常脂血症)、II型糖尿病以及代谢综合征的其他症状，本发明还涉及其治疗用途以及包含这类化合物的药物组合物。

主权项

1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹代表任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的X：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C₁-C₄烷基：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b或NR^aC(O)NR^aR^a；各自任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的环烷基或杂环基：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C₁-C₄烷基：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；各自任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的苯基或杂芳基：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C₁-C₄烷基：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；环烷基Y或杂环基Y，其中所述环烷基或杂环基各自任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C₁-C₄烷基：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；苯基Y或杂芳基Y，其中所述苯基或杂芳基各自任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C₁-C₄烷基：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^cC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；R²代表任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的苯基：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C₁-C₄烷基：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；R³代表任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的X：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、NR^aC(O)R^b、C(O)NR^aR^a、OC(O)R^b、C(O)OR^a、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C₁-C₄烷基：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b或NR^aC(O)NR^aR^a；MP或Het³P，其中M和Het³各自在非芳环上任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、NR^aC(O)R^b、C(O)NR^aR^a、OC(O)R^b、C(O)OR^a、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、NR^aC(O)NR^aR^a、Q、QT、Het¹、Het¹T、R、RT、Het²、Het²T或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C₁-C₄烷基：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、NR^aC(O)R^b、C(O)NR^aR^a、OC(O)R^b、C(O)OR^a、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a，和其中M或Het³各自在芳环上任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素(Cl、F、Br、I)、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、NR^aC(O)R^b、C(O)NR^aR^a、OC(O)R^b、C(O)OR^a、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、NR^aC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、SO₂NR^aC(O)R^b、Q、QT、Het¹、Het¹T、R、RT、Het²、Het²T或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C₁-C₄烷基：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、NR^aC(O)R^b、C(O)NR^aR^a、OC(O)R^b、C(O)OR^a、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；AP或Het⁵P，其中A和Het⁵各自任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素(F、Cl、Br、I)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、NR^aC(O)R^b、C(O)NR^aR^a、OC(O)R^b、C(O)OR^a、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OSO₂R^b、SO₂NR^aC(O)R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、Q、QT、Het¹、Het¹T、R、RT、Het²、Het²T或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C₁-C₄烷基：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、NR^aC(O)R^b、C(O)NR^aR^a、OC(O)R^b、C(O)OR^a、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；E或Het⁴，其各自在非芳环上任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、NR^aC(O)R^b、C(O)NR^aR^a、OC(O)R^b、C(O)OR^a、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、NR^aC(O)NR^aR^a、Q、QZ、Het¹、Het¹Z、R、RZ、Het²、Het²Z或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C₁-C₄烷基：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、NR^aC(O)R^b、C(O)NR^aR^a、OC(O)R^b、C(O)OR^a、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a，和E或Het⁴，其各自在芳环上任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素(F、Cl、Br、I)、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、NR^aC(O)R^b、C(O)NR^aR^a、OC(O)R^b、C(O)OR^a、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、NR^aC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、SO₂NR^aC(O)R^b、Q、QZ、Het¹、Het¹Z、R、RZ、Het²、Het²Z或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C₁-C₄烷基：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、NR^aC(O)R^b、C(O)NR^aR^a、OC(O)R^b、C(O)OR^a、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；且在以上定义中X代表具有1-6个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烷基，其中所述烷基可任选被O、S、SiR^bR^b、S(O)、SO₂、C(O)、NR^a、OC(O)、C(O)O、NR^aC(O)、C(O)NR^a、SO₂NR^a或NR^aSO₂间隔；与异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的2-位的氮连接的Y代表具有1-3个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的亚烷基，其中所述烷基可任选被以下之一间隔或封端：O、S、SiR^bR^b、S(O)、SO₂、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR^cC(O)、C(O)NR^c、NR^c和/或Y任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：OH、F、CN、NR^aR^a、C₁-C₄烷基、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b或SO₂R^b；Z与E或Het⁴以及以下之一连接：Q、Het¹、R或Het²，且代表具有1-6个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的亚烷基，其中所述亚烷基可任选被以下之一间隔或封端：O、S、SiR^bR^b、S(O)、SO₂、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR^aC(O)、C(O)NR^a、NR^a、SO₂NR^a、NR^aSO₂，或为以下基团之一：O、S、SiR^bR^b、S(O)、SO₂、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR^aC(O)、C(O)NR^a、NR^a、SO₂NR^a、NR^aSO₂和/或Z任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：OH、F、CN、NR^aR^a、C(O)R^c、OR^b、SR^c、SiR^bR^bR^b、S(O)R^c、SO₂R^c、苯基、苯基C₁-C₃烷基或任选被一个或多个以下基团取代的C₁-C₄烷基：F、OH、NR^aR^a、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、OR^b；M代表由3、4、5、6、7或8个碳原子组成的饱和或不饱和非芳族单碳环或由8、9或10个碳原子组成的饱和或不饱和非芳族或部分芳族双环体系；E代表由3、4、5、6、7或8个碳原子组成的饱和或不饱和非芳族单碳环或由8、9或10个碳原子组成的饱和或不饱和非芳族或部分芳族双环体系，除非另有说明，否则所述环通过其非芳族部分与异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物4-位的氮连接；A代表由6个碳原子组成的芳族单环或由4-10个碳原子组成的芳族双环体系；P与异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物4-位上的氮连接并且代表具有1-6个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的亚烷基，其中所述亚烷基任选被以下之一间隔或封端：O、NR^a、S、SiR^bR^b、S(O)、SO₂、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR^aC(O)、C(O)NR^a、SO₂NR^a、NR^aSO₂和/或P任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、C(O)R^c、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、苯基、苯基C₁-C₃烷基或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C₁-C₄烷基：F、OH、NR^aR^a、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b或OR^b；Q代表由3、4、5、6、7或8个碳原子组成的饱和或不饱和非芳族单环，其任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C₁-C₄烷基：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；R代表任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的苯基：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C₁-C₄烷基：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；T与M、Het³、A或Het⁵以及以下之一连接：Q、Het¹、R或Het²；且代表亚甲基或为以下基团之一：O、NR^a、S、SiR^bR^b、S(O)、SO₂、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR^aC(O)、C(O)NR^a、SO₂NR^a或NR^aSO₂；Het¹代表饱和或不饱和非芳族3、4、5、6、7、8、9或10元单环，其中所述环中的一个或多个原子为独立地选自一个或多个例如氮、氧或硫的非碳原子，且其中所述环任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C₁-C₄烷基：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；Het²代表芳族5或6元单环，其中所述环中的一个或多个原子为独立地选自一个或多个例如氮、氧或硫的非碳原子且所述环被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C₁-C₄烷基：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；Het³代表饱和或不饱和非芳族3、4、5、6、7、8、9或10元单环或饱和或不饱和非芳族或部分芳族9或10元双环体系，其中所述单环或双环体系中的一个或多个原子为独立地选自一个或多个例如氮、氧或硫的非碳原子；Het⁴代表饱和或不饱和非芳族3、4、5、6、7、8、9或10元单环或饱和或不饱和非芳族或部分芳族9或10元双环体系，其中所述单环或双环体系中的一个或多个原子为独立地选自一个或多个例如氮、氧或硫的非碳原子，除非另有说明，否则所述环通过其非芳族部分与异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物4-位的氮连接；Het⁵代表芳族5或6元单环或芳族9或10元双环体系，其中所述单环或双环体系中的一个或多个原子为独立地选自一个或多个例如氮、氧或硫的非碳原子；R^a独立地代表H或任选被一个或多个F取代的直链或支链、饱和或不饱和C₁-C₄烷基链；R^b独立地代表任选被一个或多个F取代的直链或支链、饱和或不饱和C₁-C₄烷基链；  且R^c独立地代表H或任选被一个或多个F取代的直链或支链、饱和或不饱和C₁-C₃烷基链。