[发明专利]作为肝X受体调节剂的异噻唑－3（2）－酮1，1－二氧化物的非苯胺衍生物

摘要

本发明涉及某些新的式(I)化合物，涉及制备这样的化合物的方法，涉及所述化合物在调节核激素受体肝X受体(LXR)α(NR1H3)和/或β(NR1H2)以及在治疗和/或预防包括心血管病例如动脉粥样硬化；炎性疾病、阿尔茨海默病、与或不与胰岛素抗性有关的脂质疾病(异常脂肪血病)、II型糖尿病和其它表现形式的代谢综合征在内的临床疾病方面的应用，涉及所述化合物治疗应用方面的方法以及涉及含有所述化合物的药物组合物。

主权项

1.通式(I)化合物或其可药用盐，其中R¹代表任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代的X：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a或任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代的C₁-C₄烷基：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b或NR^aC(O)NR^aR^a；或R¹是各自任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代的环烷基或杂环基：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a或任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代的C₁-C₄烷基：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；或R¹是各自任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代的苯基或杂芳基：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、R^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b或任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代的C₁-C₄烷基：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；或R¹是环烷基Y或杂环基Y，其中环烷基或杂环基各自任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a或任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代的C₁-C₄烷基：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；或R¹是苯基Y或杂芳基Y，其中苯基或杂芳基各自任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b或任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代的C₁-C₄烷基：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^cC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；R²代表任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代的苯基：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、 C(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b或任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代的C₁-C₄烷基：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；R³代表任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代的X：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、NR^aC(O)R^b、C(O)NR^aR^a、OC(O)R^b、C(O)OR^a、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a或任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代的C₁-C₄烷基：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b，S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b或NR^aC(O)NR^aR^a；或R³是MP或Het³P，其中M和Het³各自任选在非芳环上被一个或多个独立地选自下列的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、NR^aC(O)R^b、C(O)NR^aR^a、OC(O)R^b、C(O)OR^a、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、NR^aC(O)NR^aR^a、Q、QT、Het¹、Het¹T、R、RT、Het²、Het²T或任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代的C₁-C₄烷基：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、NR^aC(O)R^b、C(O)NR^aR^a、OC(O)R^b、C(O)OR^a、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a，并且其中M或Het³各自任选在芳环上被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素(Cl、F、Br、I)、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、NR^aC(O)R^b、C(O)NR^aR^a、OC(O)R^b、C(O)OR^a、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、NR^aC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、SO₂NR^aC(O)R^b、Q、QT、Het¹、Het¹T、R、RT、Het²、Het²T或任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代的C₁-C₄烷基：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、NR^aC(O)R^b、C(O)NR^aR^a、OC(O)R^b、C(O)OR^a、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；或R³是AP或Het⁵P，其中A和Het⁵各自任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素(F、Cl、Br、I)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^bS(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、NR^aC(O)R^b、C(O)NR^aR^a、OC(O)R^b、C(O)OR^a、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OSO²R^b、SO²NR^aC(O)R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、Q、QT、Het¹、Het¹T、R、RT、Het²、Het²T或任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代的C₁-C₄烷基：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、NR^aC(O)R^b、C(O)NR^aR^a、OC(O)R^b、C(O)OR^a、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；或R³是各自任选在非芳环上被一个或多个独立地选自下列的基团取代的E或Het⁴：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、NR^aC(O)R^b、C(O)NR^aR^a、OC(O)R^b、C(O)OR^a、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、NR^aC(O)NR^aR^a、Q、QZ、Het¹、Het¹Z、R、RZ、Het²、Het²Z或任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代的C₁-C₄烷基：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、NR^aC(O)R^b、C(O)NR^aR^a、OC(O)R^b、C(O)OR^a、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a，并且E或Het⁴各自任选在芳环上被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素(F、Cl、Br、I)、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、NR^aC(O)R^b、C(O)NR^aR^a、OC(O)R^b、C(O)OR^a、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、NR^aC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、SO₂NR^aC(O)R^b、Q、QZ、Het¹、Het¹Z、R、RZ、Het²、Het²Z或任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代的C₁-C₄烷基：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b，S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、NR^aC(O)R^b、C(O)NR^aR^a、OC(O)R^b、C(O)OR^a、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；并且在上面的定义中X代表具有1-6个碳原子的直链或支链的、饱和或不饱和烷基，其中所述烷基可以任选被下列基团间断：O、S、SiR^bR^b、S(O)、SO₂、C(O)、NR^a、OC(O)、C(O)O、NR^aC(O)、C(O)NR^a、SO₂NR^a或NR^aSO₂；Y连接在异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物的2位-氮上，代表具有1-3个碳原子的直链或支链的、饱和或不饱和亚烷基，其中所述烷基可以任选被下列的一个基团间断或以之为末端：O、S、SiR^bR^b、S(O)、SO₂、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR^cC(O)、C(O)NR^c、NR^c和/或Y任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：OH、F、CN、NR^aR^a、C₁-C₄烷基、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b or SO₂R^b；Z连接在E或Het⁴和下列的一个基团上：Q、Het¹、R或Het²，并且代表具有1-6个碳原子的直链或支链的、饱和或不饱和亚烷基，其中所述亚烷基可以任选被下列的一个基团间断或以之为末端：O、S、SiR^bR^b、S(O)、SO₂、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR^aC(O)、C(O)NR^a、NR^a、SO₂NR^a、NR^aSO₂，或者是一个下列的基团：O、S、SiR^bR^b、S(O)、SO₂、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR^aC(O)、C(O)NR^a、NR^a、SO₂NR^a、NR^aSO₂和/或Z任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：OH、F、CN、NR^cR^c、C(O)R^c、OR^b、SR^c、SiR^bR^bR^b、S(O)R^c、SO₂R^c、苯基、苯基C₁-C₃烷基、或任选被一个或多个下列基团取代的C₁-C₄烷基：F、OH、NR^aR^a、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、OR^b；M代表由3、4、5、6、7或8个碳原子构成的饱和或不饱和非芳族单碳环，或由8、9或10个碳原子构成的饱和或不饱和的非芳族或部分芳族双环系；E代表由3、4、5、6、7或8个碳原子构成的饱和或不饱和非芳族单碳环，或由8、9或10个碳原子构成的饱和或不饱和的非芳族或部分芳族双环系，并且所述环，除非另外规定，通过其非芳族部分连接在异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物的4-位的氮上；A代表由6个碳原子构成的芳族单环或者由10个碳原子构成的芳族双环系；P连接到异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物上的4-位的氮上，并且代表具有1-6个碳原子的直链或支链的、饱和或不饱和亚烷基，其中所述亚烷基任选被一个下列的基团间断或以之为末端：O、NR^a、S、SiR^bR^b、S(O)、SO₂、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR^aC(O)、C(O)NR^a、SO₂NR^a、NR^aSO₂和/或P任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：F、OH、CN、NR^aR^a、C(O)R^c、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、苯基、苯基C₁-C₃烷基、或任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代的C₁-C₄烷基：F、OH、NR^aR^a、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b或OR^b；Q代表由3、4、5、6、7或8个碳原子构成的饱和或不饱和非芳族单环，所述环任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a或任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代的C₁-C₄烷基：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；R代表任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代的苯基：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b或任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代的C₁-C₄烷基：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；T连接在M、Het³、A或Het⁵和下列的一个基团上：Q、Het¹、R或Het²；并且代表亚甲基或者是下列的一个基团：O、NR^a、S、SiR^bR^b、S(O)、SO₂、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR^aC(O)、C(O)NR^a、SO₂NR^a或NR^aSO₂；Het¹代表饱和或不饱和非芳族3、4、5、6、7、8、9或10元单环，其中一个或多个环原子是独立地选自一个或多个例如氮、氧或硫的除了碳以外的元素，并且其中所述环任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a或任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代的C₁-C₄烷基：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；Het²代表芳族5或6元单环，其中一个或多个环原子是独立地选自一个或多个例如氮、氧或硫的除了碳以外的元素，并且所述环任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b或任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代的C₁-C₄烷基：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；Het³代表饱和或不饱和非芳族3、4、5、6、7、8、9或10元单环，或者饱和或不饱和非芳族或部分芳族9或10元双环系，其中单环或双环系中的一个或多个原子是独立地选自一个或多个例如氮、氧或硫的除了碳以外的元素；Het⁴代表饱和或不饱和非芳族3、4、5、6、7、8、9或10元单环，或者饱和或不饱和非芳族或部分芳族9或10元双环系，其中单环或双环系中的一个或多个原子是独立地选自一个或多个例如氮、氧或硫的除了碳以外的元素，并且所述环，除非另外规定，通过其非芳族部分连接在异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物的4-位的氮上；Het⁵代表芳族5或6元单环或者芳族9或10元双环系，其中单环或双环系中的一个或多个原子是独立地选自一个或多个例如氮、氧或硫的除了碳以外的元素；R^a独立地代表H或者直链或支链的、饱和或不饱和的任选被一个或多个F取代的C₁-C₄烷基链；R^b独立地代表直链或支链的、饱和或不饱和的任选被一个或多个F取代的C₁-C₄烷基链；并且R^c独立地代表H或直链或者支链的、饱和或不饱和的任选被一个或多个F取代的C₁-C₃烷基链。