[发明专利]用作肝X受体调节剂的异噻唑-3（2H）-硫酮1,1-二氧化物的苯胺衍生物

摘要

本发明涉及某些新的式(I)化合物、制备该化合物的方法、它们在调节核激素受体肝X受体(LXR)α(NR1H3)和/或β(NR1H2)的调节和治疗和/或预防临床症状，包括心血管疾病，例如动脉粥样硬化、炎性疾病、早老性痴呆、无论是否与耐胰岛素相关的脂质症状(血脂异常)、II型糖尿病和代谢综合症的其它表现形式中的应用、其治疗用途的方法和含有它们的药物组合物。

主权项

1、通式(I)的化合物：或其可药用的盐，其中R¹表示X，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b或NR^aC(O)NR^aR^a；环烷基或杂环基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；苯基或杂芳基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；环烷基Y或杂环基Y，其中，环烷基或杂环基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；苯基Y或杂芳基Y，其中苯基或杂芳基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；R²表示苯基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；R³表示芳基或Het¹，其中芳基或Het¹任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiRbR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b、Q、Het²、R、Het³、QZ、Het²Z、RZ、Het³Z，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；Het⁴或T其中Het⁴或T在芳香环上任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b、Q、Het²、R、Het³、QZ、Het²Z、RZ、Het³Z，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a，和其中Het⁴或T在非芳香环上任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a、硫代、Q、Het²、R、Het³、QZ、Het²Z、RZ、Het³Z，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；并且在上述定义中X表示具有1-6个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和的烷基，其中所述烷基可任选被O、S、SiR^bR^b、S(O)、SO₂、C(O)、NR^a、OC(O)、C(O)O、NR^aC(O)、C(O)NR^a、SO₂NR^a或NR^aSO₂中断；Y在异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的2-位上键合于氮，表示具有1-3个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和亚烷基，其中所述亚烷基可任选被O、S、SiR^bR^b、S(O)、SO₂、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR^cC(O)、C(O)NR^c、NR^c中断或结束，和/或Y任选被如下的一个或多个基团取代：OH、F、CN、NR^aR^a、C₁-C₄烷基、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b或SO₂R^b；Z键合至芳基、Het¹、Het⁴或T和如下之一：Q、Het²、R或Het³，表示具有1-6个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和亚烷基，其中所述亚烷基可任选被如下O、S、SiR^bR^b、S(O)、SO₂、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR^aC(O)、C(O)NR^a、NR^a、SO₂NR^a或NR^aSO₂中断或结束，或是如下之一：O、S、SiR^bR^b、S(O)、SO₂、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR^aC(O)、C(O)NR^a、NR^a、SO₂NR^a、NR^aSO₂，和/或Z任选被一个或多个如下基团取代：OH、F、CN、NR^cR^c、C(O)R^c、OR^c、SR^c、S(O)R^c、SO₂R^c、苯基、苯基C₁-C₃烷基或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、NR^aR^a、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、OR^b；Q表示由3、4、5、6、7或8个碳原子组成的饱和或不饱和非芳香单环，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；R表示苯基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素(F、Cl、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；芳基表示苯基，它在异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位上键合于氮；T在异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位键合于氮，表示由8、9或10个碳原子组成的双环芳香或部分芳香碳环，其双环的芳香部分在异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位键合于氮；Het¹在异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位上键合于氮，表示芳香5或6元单环，其中环中的一个或多个原子是非碳元素，其独立地选自氮、氧和硫的一个或多个；Het²表示饱和或不饱和非芳香3、 4、5、6、7、8、9或10元单环，其中环中的一个或多个原子是非碳元素，其独立地选自氮、氧或硫的一个或多个，其中环任选被一个或多个独立选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；Het³表示芳香5或6元单环，其中环中的一个或多个原子是非碳元素，其独立地选自氮、氧和硫的一个或多个，它被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素(F、Cl、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)R^aR^a、SO₂NHC(O)R^b，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；Het⁴在异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位上键合于氮，表示芳香或部分芳香8、9或10元双环，其中环中的一个或多个原子是非碳元素，其独立地选自氮、氧和硫的一个或多个，其中双环的芳香部分键合于异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位上的氮；R^a独立地表示H或直链或支链，饱和或不饱和C₁-C₄烷基，其任选被一个或多个F取代；R^b独立地表示H或直链或支链，饱和或不饱和C₁-C₄烷基，其任选被一个或多个F取代；R^c独立地表示H或直链或支链，饱和或不饱和C₁-C₃烷基，其任选被一个或多个F取代。