[发明专利]二环类雄激素和孕甾酮受体调节化合物和方法

摘要

本发明涉及用于调节由AR和PR介导的生物过程的化合物、药物组合物和方法。更具体来说，本发明涉及非甾类化合物和组合物，它们是AR和PR的高亲和性、高特异性激动剂、部分激动剂(即部分激活剂和/或组织特异性激活剂)和拮抗剂。本发明还提供了用于制备所述化合物和药物组合物的方法，以及用于其合成的重要中间体。

主权项

1.具有下式的化合物及其可药用盐：其中：R¹和R²分别独立地选自COR³、CSR³、SO₂R³、NO、NR³R₄、C₁-C₈烷基、C₂-C₈链烯基、C₂-C₈炔基、C₁-C₈卤代烷基、C₂-C₈卤代链烯基、C₂-C₈卤代炔基、C₁-C₈杂烷基、C₂-C₈杂烯基、C₂-C₈杂炔基、(CH₂)_nR^3A、芳基和杂芳基，其中所述烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、和杂芳基未取代或被F、Cl、Br、I、OR³、NR³R⁴、CN、NO₂、SR³、SOR³、SO₂R³、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基或C₁-C₄杂烷基取代；或者R¹和R²一起形成3-9元烷基、烯基、杂烷基、或杂烯基环，其中所述烷基、烯基、杂烷基或杂烯基环未取代或被F、Cl、Br、I、OR³、NR³R⁴、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基或C₁-C₄杂烷基取代；或者R¹和R²一起形成一个下述基团：R³和R⁴分别独立地选自氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈链烯基、C₂-C₈炔基、C₁-C₈卤代烷基、C-C₈杂烷基、杂芳基和芳基，其中所述烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基、杂芳基和芳基未取代或被卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基或C₁-C₄杂烷基取代；R^3A是芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基未取代或被卤素、CN、NO₂、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基或C₁-C₄杂烷基取代；R⁵选自氢、F、Cl、Br、I、OR³、SR³、NR³R⁴、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基或C₁-C₄杂烷基；R⁶选自F、Cl、Br、I、CH₃、CF₃、CHF₂、CFH₂、CN、CF₂Cl、CF₂OR³、OR³、SR³、SOR³、SO₂R³、CO₂R³、NR³R⁴、C₁-C₄烷基、C₂-C₄链烯基、C₂-C₄炔基、C₁-C₄卤代烷基、C₂-C₄卤代链烯基、C₂-C₄卤代炔基、C₁-C₄杂烷基、C₂-C₄杂烯基和C₂-C₄杂炔基，其中所述烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基未取代或被F、Cl、Br、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基或C₁-C₄杂烷基取代；R⁷和R⁸分别独立地选自氢、F、Cl、Br、I、CN、OR³、NR³R⁴、NR³CR³R⁴CONR³R⁴、C_n(R³)_2nOR³、SR³、SOR³、SO₂R³、NR³COR⁴、C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基和C₁-C₈杂烷基；R⁹选自氢、P、Br、Cl、I、OR³、NR³R⁴、SR³、SOR³、SO₂R³、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基和C₁-C₄杂烷基；R¹⁰选自：R¹¹选自氢、F、Br、Cl、I、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆杂烷基、NO₂、CN、CF₃、OR³、NR³R⁴、SR³、SOR³和SO₂R³；R¹²选自F、Br、Cl、I、CN、OR³、SR³、SOR³、SO₂R³、NR³R⁴和C₁-C₄卤代烷基；R¹⁵选自F、Br、Cl、I、CN、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄杂烷基、OR¹⁶、NR¹⁶R⁴、SR¹⁶、CH₂R¹⁶、COR³、CO₂R³、CONR³R⁴、SOR³和SO₂R³；R¹⁶选自氢、C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基、C₁-C₈杂烷基、CH₂R^3A、芳基、杂芳基、COR¹⁷、CO₂R¹⁷和CONR¹⁷R¹⁷；R¹⁷选自氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基和C₁-C₄杂烷基；R¹⁸和R¹⁹分别独立地选自氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基和C₁-C₆杂烷基：或者R¹⁸和R¹⁹一起形成3-7元环；R²⁰是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基未取代或被F、Cl、Br、CN、OR³、SR³、SOR³、SO₂R³、NO₂、NR³R³、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基或C₁-C₄杂烷基取代；R²²和R²³分别独立地选自氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基和C₁-C₆杂烷基；或者R²²和R²³一起形成3-7元环；R²⁵-R³⁰分别独立地选自氢、F、Cl、Br、I、OR³、NR³R⁴、SR³、SOR³、SO₂R³、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆杂烷基、C₂-C₆炔基和C₂-C₆链烯基，其中所述烷基、卤代烷基、杂烷基、炔基、和链烯基未取代或被F、Cl、Br、I、OR³、NR³R⁴、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄杂烷基、芳基或杂芳基取代，并且所述芳基和杂芳基未取代或被F、Cl、Br、I、CN、NO₂、OH、OCH₃、CF₃或C₁-C₆烷基取代；或者任意两个R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹和R³⁰一起形成3-7元烷基或烯基或杂烷基环；或者任意四个R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹和R³⁰一起形成稠合芳环；R^A选自氢、OR^C、O₂CR^C、(CH₂)_nOR^C、NHR^C、NHCOR^C、F、Cl、Br、I、CN、SCN、和SCH₃；R^B选自氢、F、Cl、Br、I、CHF₂、CF₃、C₁-C₆烷基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、芳基和杂芳基未取代或被F、Cl、Br、I、CN、NO₂、OH、OCH₃、CF₃或C₁-C₆烷基取代；R^C选自氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈链烯基、C₂-C₈炔基、C₁-C₈卤代烷基、C₁-C₈杂烷基和(CH₂)_nR^D；R^D是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基未取代或被F、Cl、Br、I、CN、NO₂、OH、OCH₃、CF₃或C₁-C₆烷基取代；Q是O或S；U选自V、OCR²²R²³、SCR²²R²³、NR³CR²²R²³和CR³R⁴CR²²R²³；V选自O、NR³、CR²²R²³、CR³R⁴O和CR³R⁴S；W选自O、S、NR³和CR³R⁴；X选自O、S和NR¹⁶；Y选自O、S、NR³、NOR³和CR³R⁴；Z选自O、S、NR³、C＝O和CR²⁵R²⁶；或者Z是两个氢；n是1、2或3；且m是1-5。