[发明专利]作为治疗性化合物的咪唑并[4,5－B]吡啶－2－酮和唑并[4,5－B]吡啶－2－酮化合物及其类似物

摘要

本发明涉及某些咪唑并[4，5－b]吡啶－2－酮和唑并[4，5－b]吡啶－2－酮化合物及其类似物，其尤其抑制RAF(如B－RAF)活性、抑制细胞增殖、治疗癌症等，更确切而言，涉及式(I)化合物及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N－氧化物、化学被保护形式和前药，其中：J独立地是－O－或－NR^N1－；R^N1如果存在的话，则独立地是－H或取代基；R^N2独立地是－H或取代基；Y独立地是－CH＝或－N＝；Q独立地是－(CH₂)_j－M－(CH₂)_k－，其中：j独立地是0、1或2；k独立地是0、1或2；j+k是0、1或2；M独立地是－O－、－S－、－NH－、－NMe－或－CH₂－；R^P1、R^P2、R^P3和R^P4各自独立地是－H或取代基；另外，R^P1和R^P2一起可以是－CH＝CH－CH＝CH－；L独立地是：由2、3或4个连接部分的链所构成的连接基团；连接部分各自独立地是－CH₂－、－NR^N－、－C(＝X)－或－S(＝O)₂－；恰好一个连接部分是－NR^N－，或者：恰好两个连接部分是－NR^N－；恰好一个连接部分是－C(＝X)－，且没有连接部分是－S(＝O)₂－；或者：恰好一个连接部分是－S(＝O)₂－，且没有连接部分是－C(＝X)－；没有两个相邻的连接部分是－NR^N－；X独立地是＝O或＝S；R^N各自独立地是－H或取代基；A独立地是：C_6－14碳芳基，C_5－14杂芳基，C_3－12碳环基，C_3－12杂环基；并且独立地是未取代或取代的。本发明还涉及包含这类化合物的药物组合物，以及这类化合物和组合物体外和体内抑制RAF(如B－RAF)活性、抑制受体酪氨酸激酶(RTK)活性、抑制细胞增殖和治疗通过抑制RAF、RTK等而改善的疾病和病症、增殖性病症如癌症(例如结肠直肠癌、黑素瘤)等中的用途。

主权项

1.下式化合物及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学被保护形式和前药：其中：J独立地是-O-或-NR^N1-；R^N1如果存在的话，则独立地是-H或者选自如下的基团：脂族饱和C_1-5烷基，脂族C_2-5链烯基，脂族C_2-5炔基，饱和C_3-6环烷基，C_3-6环烯基；C₆碳芳基；C_5-6杂芳基；C_5-6杂环基；并且独立地是未取代或取代的；  R^N2独立地是-H或者选自如下的基团：脂族饱和C_1-5烷基，脂族C_2-5链烯基，脂族C_2-5炔基，饱和C_3-6环烷基，C_3-6环烯基；C₆碳芳基；C_5-6杂芳基；C_5-6杂环基；并且独立地是未取代或取代的；Y独立地是-CH＝或-N＝；Q独立地是-(CH₂)_j-M-(CH₂)_k-，其中：j独立地是0、1或2；k独立地是0、1或2；j+k是0、1或2；M独立地是-O-、-S-、-NH-、-NMe-或-CH₂-；R^P1、R^P2、R^P3和R^p4各自独立地是-H或者选自如下的基团：脂族饱和C_1-5烷基；脂族C_2-5链烯基；脂族C_2-5炔基；饱和C_3-6环烷基；C_3-6环烯基；脂族饱和C_1-5卤代烷基；-C(＝O)OR¹，其中R¹是-H、C_5-12芳基-C_1-7烷基、C_5-12芳基、C_3-12杂环基或C_1-7烷基；-OR²和-SR²，其中R²是-H、C_5-12芳基-C_1-7烷基、C_5-12芳基、C_3-12杂环基或C_1-7烷基；-C(＝O)NR³R⁴，其中R³和R⁴各自独立地是-H；或者C_5-12芳基-C_1-7烷基、C_5-12芳基、C_3-12杂环基或C_1-7烷基；或者R³和R⁴与它们所连接的氮原子一起形成具有3至7个环原子的环；-NR⁵R⁶，其中R⁵和R⁶各自独立地是-H；或者C_5-12芳基-C_1-7烷基、C_5-12芳基、C_3-12杂环基或C_1-7烷基；或者R⁵和R⁶与它们所连接的氮原子一起形成具有3至7个环原子的环；-NR⁷C(＝O)R⁸，其中：R⁷是-H或C_1-3烷基；R⁸是C_5-12芳基-C_1-7烷基、C_5-12芳基、C_3-12杂环基或C_1-7烷基；-S(＝O)R⁹或-S(＝O)₂R⁹，其中R⁹是C_1-7烷基、C_5-2芳基或C_5-12芳基-C_1-7烷基；-F、-Cl、-Br或-I；-CN；另外，R^P1和R^P2一起可以是-CH＝CH-CH＝CH-；其中C_1-5烷基、C_2-5链烯基、C_2-5炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烯基、C_5-12芳基-C_1-7烷基、C_5-12芳基、C_3-12杂环基和C_1-7烷基各自独立地是未取代或取代的；L独立地是：由2、3或4个连接部分的链所构成的连接基团；连接部分各自独立地是-CH₂-、-NR^N-、-C(＝X)-或-S(＝O)₂-；恰好一个连接部分是-NR^N-，或者：恰好两个连接部分是-NR^N-；恰好一个连接部分是-C(＝X)-，且没有连接部分是-S(＝O)₂-；或者：恰好一个连接部分是-S(＝O)₂-，且没有连接部分是-C(＝X)-；没有两个相邻的连接部分是-NR^N-；X独立地是＝O或＝S；R^N各自独立地是-H、饱和脂族C_1-3烷基或脂族C_2-3链烯基；A独立地是：C_6-14碳芳基，C_5-14杂芳基，C_3-12碳环基，C_3-12杂环基；并且独立地是未取代或取代的。