[发明专利]可用作离子通道调控剂的喹唑啉

摘要

本发明涉及可用作电压－门控钠通道抑制剂的化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种疾患的方法。

主权项

1.式I化合物：或者其药学上可接受的盐或衍生物，其中：R¹和R²与氮原子一起构成取代的环，选自：其中在环(A)中：每个m₁和n₁独立地是0-3，其条件是m₁+n₁是2-6；z₁是0-4；Sp¹是-O-、-S-、-NR′-或C₁-C₆亚烷基连接基团，其中至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-O-、-S-、-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR’-、-CONR’NR’-、-CO₂-、-OCO-、-NR’CO₂-、-NR’CONR’-、-OCONR’-、-NR’NR’、-NR’NR’CO-、-NR’CO-、-SO、-SO₂-、-NR’-、-SO₂NR’-、NR’SO₂-或-NR’SO₂NR’-代替，其条件是Sp¹通过除碳以外的原子与羰基连接；环B¹是4-8元饱和、部分不饱和或芳族的单环杂环，所述环具有1-4个选自O、S或N的杂原子，其中环B¹可选地被w₁次独立出现的-R¹¹取代，其中w₁是0-4；其中在环(B)中：G₂是-N-或CH；每个m₂和n₂独立地是0-3，其条件是m₂+n₂是2-6；p₂是0-2；其条件是若G₂是N，则p₂不是0；q₂是0或1；z₂是0-4；Sp²是价键或C₁-C₆亚烷基连接基团，其中至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-O-、-S-、-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR’-、-CONR’NR’-、-CO₂-、-OCO-、-NR’CO₂-、-NR’CONR’-、-OCONR’-、-NR’NR’、-NR’NR’CO-、-NR’CO-、-SO、-SO₂-、-NR’-、-SO₂NR’-、NR’SO₂-或-NR’SO₂NR’-；环B²是4-8元饱和、部分不饱和或芳族的单环杂环，所述环具有1-4个选自O、S或N的杂原子，其中环B可选地被w次独立出现的-R¹²取代，其中w₂是0-4；其中在环(C)或环(D)中：G₃是-N-、-CH-NH-或-CH-CH₂-NH-；每个m₃和n₃独立地是0-3，其条件是m₃+n₃是2-6；p₃是0-2；z₃是0-4；每个R^XX是氢、C_1-6脂族基团、具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或者具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系；其中R^XX可选地被w₃次独立出现的-R¹³取代，其中w₃是0-3；其条件是两个R^XX不同时是氢；R^YY是氢、-COR’、-CO₂R’、-CON(R’)₂、-SOR’、-SO₂R’、-SO₂N(R’)₂、-COCOR’、-COCH₂COR’、-P(O)(OR’)₂、-P(O)₂OR’或-PO(R’)；其中在环(E)中：每个m₄和n₄独立地是0-3，其条件是m₄+n₄是2-6；p₄是1-2；z₄是0-4；R^YZ是C₁-C₆脂族基团，可选地被w₄次独立出现的-R¹⁴取代，其中w₄是0-3；x和y各自独立地是0-4；W是OR^XY；R^XY是氢或者选自如下的基团：其中：每个w_A、w_B、w_C和w_D独立地是0或1；每个M独立地选自氢、Li、Na、K、Mg、Ca、Ba、-N(R⁷)₄、C₁-C₁₂-烷基、C₂-C₁₂-烯基或-R⁶；其中烷基或烯基的1至4个-CH₂原子团、除了与Z键合的-CH₂以外，可选地被选自如下的杂原子基团代替：O、S、S(O)、S(O₂)或N(R⁷)；其中所述烷基、烯基或R⁶的任意氢可选地被选自如下的取代基代替：氧代基、-OR⁷、-R⁷、N(R⁷)₂、N(R⁷)₃、R⁷OH、-CN、-CO₂R⁷、-C(O)-N(R⁷)₂、S(O)₂-N(R⁷)₂、N(R⁷)-C(O)-R⁷、C(O)R⁷、-S(O)_n-R⁷、OCF₃、-S(O)_n-R⁶、N(R⁷)-S(O)₂(R⁷)、卤代基、-CF₃或-NO₂；n是0-2；M′是H、C₁-C₁₂-烷基、C₂-C₁₂-烯基或-R⁶；其中烷基或烯基的1至4个-CH₂原子团可选地被选自如下的杂原子基团代替：O、S、S(O)、S(O₂)或N(R⁷)；其中所述烷基、烯基或R⁶的任意氢可选地被选自如下的取代基代替：氧代基、-OR⁷、-R⁷、-N(R⁷)₂、N(R⁷)₃、-R⁷OH、-CN、-CO₂R⁷、-C(O)-N(R⁷)₂、-S(O)₂-N(R⁷)₂、-N(R⁷)-C(O)-R⁷、-C(O)R⁷、-S(O)_n-R⁷、-OCF₃、-S(O)_n-R⁶，-N(R⁷)-S(O)₂(R⁷)、卤代基、-CF₃或-NO₂；Z是-CH₂-、-O-、-S-、-N(R⁷)₂-；或者，若M不存在，则Z是氢、＝O或＝S；Y是P或S，其中若Y是S，则Z不是S；X是O或S；每个R⁷独立地选自氢，或者C₁-C₄脂族基，可选地被至多两个Q₁取代；每个Q₁独立地选自3-7元饱和、部分饱和或不饱和的碳环环系；或者5-7元饱和、部分饱和或不饱和的杂环，含有一个或多个选自如下的的杂原子或杂原子基团：O、N、NH、S、SO或SO₂；其中Q₁可选地被至多三个选自如下的取代基取代：氧代基、-OH、-O(C₁-C₄脂族基)、-C₁-C₄脂族基、-NH₂、NH(C₁-C₄脂族基)、-N(C₁-C₄脂族基)₂、-N(C₁-C₄脂族基)-C(O)-C₁-C₄脂族基、-(C₁-C₄脂族基)-OH、-CN、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄脂族基)、-C(O)-NH₂、-C(O)-NH(C₁-C₄脂族基)、-C(O)-N(C₁-C₄脂族基)₂、卤代基或-CF₃；R⁶是5-6元饱和、部分饱和或不饱和的碳环或杂环环系，或者8-10元饱和、部分饱和或不饱和的二环环系；其中任意所述杂环环系含有一个或多个选自如下的杂原子：O、N、S、S(O)_n或N(R⁷)；并且其中任意所述环系可选地含有1至4个独立选自如下的取代基：OH、C₁-C₄烷基、O-C₁-C₄烷基或O-C(O)-C₁-C₄烷基；R⁹是C(R⁷)₂、O或N(R⁷)；每次出现的R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R³、R⁴和R⁵独立地是Q-R^X；其中Q是价键或者是C₁-C₆亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元可选地和独立地被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO₂-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO₂-、-SO₂NR-、-NRSO₂-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO₂NR-、-SO-、-SO₂-、-PO-、-PO₂-、-OP(O)(OR)-或-POR-代替；每次出现的R^X独立地选自-R’、卤素、＝O、＝NR’、-NO₂、-CN、-OR’、-SR’、-N(R’)₂、-NR’COR’、-NR’CON(R’)₂、-NR’CO₂R’、-COR’、-CO₂R’、-OCOR’、-CON(R’)₂、-OCON(R’)₂、-SOR’、-SO₂R’、-SO₂N(R’)₂、-NR’SO₂R’、-NR’SO₂N(R’)₂、-COCOR’、-COCH₂COR’、-OP(O)(OR’)₂、-P(O)(OR’)₂、-OP(O)₂OR’、-P(O)₂OR’、-PO(R’)₂或-OPO(R’)₂；而每次出现的R独立地是氢或者C_1-6具有至多三个取代基的脂族基团；每次出现的R’独立地是氢或者C_1-6脂族基团、具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或者具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，其中R’具有至多四个取代基；或者R和R’、两次出现的R或者两次出现的R’与它们所键合的原子一起构成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环，所述环具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。