[发明专利]作为聚(ADP－核糖)聚合酶(PARP)抑制剂、治疗由坏死或细胞程序死亡导致的组织损伤或疾病的3,6－取代的5－芳基氨基－1H－吡啶－2－酮衍生物和相关化合物

摘要

本发明涉及式(I)化合物，其中R1和R3独立地代表氟、甲氧基、－OCF₃、C₂－C₃－烯基或C₁－C₄－烷基，它可选地被氯、甲氧基或者一个、两个或三个氟原子取代；R2代表氢、氟、甲氧基、－OCF₃、C₂－C₃－烯基或C₁－C₄－烷基，它可选地被氯、甲氧基或者一个、两个或三个氟原子取代；X代表O、S、NH或N(C₁－C₃－烷基)；Ar代表未取代或者至少单取代的芳基或杂芳基。所述化合物是聚(ADP－核糖)聚合酶(PARP)的抑制剂，用在治疗选自如下的疾病的药物中：由基于坏死或细胞程序死亡的细胞损伤或细胞死亡所导致的组织损伤、神经元介导的组织损伤或疾病、脑缺血、头部创伤、大脑卒中、再灌注损伤、神经病性障碍与神经变性疾病、血管意外、心血管障碍、心肌梗死、心肌缺血、实验性变应性脑脊髓炎(EAE)、多发性硬化(MS)、涉及心脏手术的缺血、年龄－相关性黄斑变性、关节炎、动脉硬化、癌症、导致复制衰老的骨骼肌变性疾病、糖尿病和糖尿病性心肌疾病。

主权项

1、式I化合物其中各含义为：R1和R3彼此独立地氟、甲氧基、-OCF₃、C₂-C₃-烯基或C₁-C₄-烷基，它可选地被氯、甲氧基或者一个、两个或三个氟原子取代；R2氢、氟、甲氧基、-OCF₃、C₂-C₃-烯基或C₁-C₄-烷基，它可选地被氯、甲氧基或者一个、两个或三个氟原子取代；X O、S、NH或N(C₁-C₃-烷基)；Ar未取代或者至少单取代的芳基或杂芳基，其中取代基选自下组：氟、氯、溴、-CF₃、-OCF₃、-NO₂、-CN、-C(O)(C₁-C₆-烷基)、NH₂、-NHC(O)(C₁-C₆-烷基)、羟基、氧代基、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、-NH(C₁-C₆-烷基)、-N(C₁-C₆-烷基)₂、-SO₂(C₁-C₆-烷基)、杂环基、杂芳基、芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-CH₂-NR4R5、-SO₂NR4R5和-C(O)NR4R5，其中C₁-C₆-烷基取代基可以被C₁-C₆-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、杂环基或OH取代至少一次，且芳基、杂芳基和杂环基取代基可以被C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或OH取代至少一次；芳基5至10-元芳族单环或二环；杂芳基5至10-元芳族单环或二环的杂环，它包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；杂环基  5至10-元非芳族单环或二环的杂环，它包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；R4和R5彼此独立地选自下组：氢；未取代或者至少单取代的C₁-C₁₀-烷基、C₂-C₆-烯基、苯基、二氢茚基、杂环基和杂芳基，其中取代基选自下组：苯基、杂芳基、杂环基、-O-苯基、氟、-CN、-C(O)NH₂、-C(O)(C₁-C₃-烷基)、-C(O)-苯基、-N(C₁-C₃-烷基)₂、-NH(C₁-C₃-烷基)、-NH₂、-NH-杂芳基、-NH-C(O)-杂芳基、C₁-C₆-烷基、C₁-C₃-烷氧基和羟基，这些取代基的苯基、杂环基和杂芳基片段可以进而被下列基团至少单取代：氟、氯、溴、氧代基、-CF₃、-OCF₃、-NO₂、-CN、苯基、吡啶基、-NHC(O)(C₁-C₃-烷基)、-COOH、羟基、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、-SO₂NH₂、-SO₂NH(C₁-C₃-烷基)、-SO₂N(C₁-C₃-烷基)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁-C₃-烷基)、-C(O)N(C₁-C₃-烷基)₂、-SO₂(C₁-C₃-烷基)、-NH₂、-NH(C₁-C₃-烷基)或-N(C₁-C₃-烷基)₂；或者R4和R5与它们所键合的氮原子一起构成未取代或至少单取代的杂环基，其中取代基选自下组：苯基、杂芳基、杂环基、氧代基、氟、氯、-C(O)(C₁-C₃-烷基)、-C(O)-苯基和羟基，且这些取代基的苯基、杂环基和杂芳基片段可以进而被氟或C₁-C₃-烷基至少单取代；或其生理学上所耐受的盐；其条件是Ar不是三嗪基或苯并二氢吡喃基，并且当X是NH或N(C₁-C₃-烷基)时，Ar不是吡啶并吡嗪基或萘啶基。