[发明专利]MDM2及P53间相互作用的抑制剂

摘要

本发明提供式(I)化合物，其作为p53－MDM2相互作用的抑制剂的用途以及包含该式(I)化合物的药物组合物，其中n，m，p，s，t，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，X，Y，Q及Z具有所定义的意义。

主权项

1.一种式(I)的化合物，其N-氧化物形式、加成盐或立体化学异构体形式，其中：m为0、1或2，且当m为0时，意指直接键；n为0、1、2或3，且当n为0时，意指直接键；p为0或1，且当p为0时，意指直接键；s为0或1，且当s为0时，意指直接键；t为0或1，且当t为0时，意指直接键；X为C＝O)或CHR⁸；其中R⁸为氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、-C(＝O)-NR¹⁷R¹⁸、羟基羰基、芳基C_1-6烷氧基羰基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳基C_1-6烷氧基羰基、哌嗪基羰基、吡咯烷基、哌啶基羰基、C_1-6烷氧基羰基、被选自羟基、氨基、芳基及杂芳基的取代基所取代的C_1-6烷基；被选自羟基、氨基、芳基及杂芳基的取代基所取代的C_3-7环烷基；被羟基、羟基C_1-6烷基、羟基C_1-6烷氧基C_1-6烷基取代的哌嗪羰基；被羟基C_1-6烷基取代的吡咯烷基；或被一个或两个选自羟基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷基(二羟基)C_1-6烷基或C_1-6烷氧基(羟基)C_1-6烷基的取代基所取代的哌啶基羰基；R¹⁷及R¹⁸各自独立地选自氢、C_1-6烷基、二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、芳基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基(C_1-6烷基)或羟基C_1-6烷基(芳基C_1-6烷基)；为-CR⁹＝C＜且虚线为一个键，-C(＝O)-CH＜，-C(＝O)-N＜，-CHR⁹-CH＜或-CHR⁹-N＜；其中每个R⁹独立地为氢或C_1-6烷基；R¹为氢、芳基、杂芳基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-12烷基或被一个或两个独立选自羟基、芳基、杂芳基、氨基、C_1-6烷氧基、单-或二(C_1-6烷基)氨基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、C_1-6烷基哌嗪基、芳基C_1-6烷基哌嗪基、杂芳基C_1-6烷基哌嗪基、C_3-7环烷基哌嗪基及C_3-7环烷基C_1-6烷基哌嗪基的取代基所取代的C_1-12烷基；R²为氢、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基C_1-6烷氧基、杂芳基C_1-6烷氧基、苯硫基、羟基C_1-6烷基羰基、被选自氨基、芳基及杂芳基的取代基所取代的C_1-6烷基；或被选自氨基、芳基及杂芳基的取代基所取代的C_3-7环烷基；R³为氢、C_1-6烷基、杂芳基、C_3-7环烷基、被选自羟基、氨基、芳基及杂芳基的取代基所取代的C_1-6烷基；或被选自羟基、氨基、芳基及杂芳基的取代基所取代的C_3-7环烷基；R⁴及R⁵各自独立地为氢、卤素、C_1-6烷基、多卤C_1-6烷基、氰基、氰基C_1-6烷基、羟基、氨基或C_1-6烷氧基；或R⁴及R⁵一起可任选地形成一种选自亚甲基二氧或亚乙基二氧的二价基团；R⁶为氢、C_1-6烷氧基羰基或C_1-6烷基；当p为1时，则R⁷为氢、芳基C_1-6烷基、羟基或杂芳基C_1-6烷基；Z为选自下列的基团：其中每个R¹⁰或R¹¹各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、C_1-6烷基、硝基、多卤C_1-6烷基、氰基、氰基C_1-6烷基、四唑C_1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基C_1-6烷基、杂芳基C_1-6烷基、芳基(羟基)C_1-6烷基、杂芳基(羟基)C_1-6烷基、芳基羰基、杂芳基羰基、C_1-6烷基羰基、芳基C_1-6烷基羰基、杂芳基C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基羰基、C_3-7环烷基(羟基)C_1-6烷基、芳基C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基氧基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羟基C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基C_2-6链烯基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰基氧基、氨基羰基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、羟基羰基、羟基羰基C_1-6烷基及-(CH₂)_v-(C(＝O)_r)-(CHR¹⁹)_u-NR¹³R¹⁴；其中v为0、1、2、3、4、5或6，且当v为0时，意指直接键；r为0或1，且当r为0时，意指直接键；u为0、1、2、3、4、5或6，且当u为0时，意指直接键；R¹⁹为氢或C_1-6烷基；R¹²为氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、被选自羟基、氨基、C_1-6烷氧基及芳基的取代基所取代的C_1-6烷基；或被选自羟基、氨基、芳基及C_1-6烷氧基的取代基所取代的C_3-7环烷基；R¹³及R¹⁴各自独立地选自氢、C_1-12烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基磺酰基、芳基C_1-6烷基羰基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基羰基、-(CH₂)_k-NR¹⁵R¹⁶、被选自羟基、羟基羰基、氰基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷氧基、芳基或杂芳基的取代基所取代的C_1-12烷基；或被选自羟基、C_1-6烷氧基、芳基、氨基、芳基C_1-6烷基、杂芳基或杂芳基C_1-6烷基的取代基所取代的C_3-7环烷基；或R¹³及R¹⁴与其所连的氮一起可任选地形成吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或被选自C_1-6烷基、芳基C_1-6烷基、芳基C_1-6烷氧基羰基、杂芳基C_1-6烷基、C_3-7环烷基及C_3-7环烷基C_1-6烷基的取代基所取代的哌嗪基；其中k为0、1、2、3、4、5或6，且当k为0时，意指直接键；R¹⁵及R¹⁶各自独立地选自氢、C_1-6烷基、芳基C_1-6烷氧基羰基、C_3-7环烷基、被选自羟基、C_1-6烷氧基、芳基及杂芳基的取代基所取代的C_1-12烷基；及被选自羟基、C_1-6烷氧基、芳基、芳基C_1-6烷基、杂芳基及杂芳基C_1-6烷基的取代基所取代的C_3-7环烷基；或R¹⁵及R¹⁶与其所连的氮一起可任选地形成吗啉基、哌嗪基或被选自C_1-6烷氧基羰基所取代的哌嗪基；芳基为苯基或萘基；每个苯基或萘基可任选地被一个、两个或三个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基、氨基、多卤C_1-6烷基及C_1-6烷氧基；及每个苯基或萘基可任选地被一种选自亚甲基二氧或亚乙基二氧的二价基团所取代；杂芳基为吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、_二唑基、四唑基、苯并呋喃基或四氢呋喃基；每个吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、_二唑基、四唑基、苯并呋喃基或四氢呋喃基可任选地被一、二或三个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基、氨基、多卤C_1-6烷基、芳基、芳基C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；及每个吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基或四氢呋喃基可任选地被一种选自亚甲基二氧或亚乙基二氧的二价基团所取代；条件是：当m为1；在苯环上除R²外的取代基在间位；s为0；及t为0时，则Z为选自(a-1)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)或(a-9)的基团。