[发明专利]双环N－酰苯胺螺内酰胺CGRP受体拮抗剂

摘要

本发明涉及式(I)化合物，其中变量A¹、A²、B、J、K、m、n、R⁴、R^5a、R^5b和R^5c定义同本文，所述化合物可用作CGRP受体拮抗剂，并可用于治疗或预防其中涉及CGRP的疾病，例如头痛、偏头痛和偏头神经痛。本发明还涉及含有这些化合物的药用组合物，和这些化合物和组合物在预防或治疗其中涉及CGRP的此类疾病中的用途。

主权项

1.一种式I化合物及其药学上可接受的盐、及其各对映体和非对映体：其中：B为选自以下的双环杂环：其中T、U、V、W、X和Y各自独立为碳原子或氮原子，其中T、U、V和W中不超过2个和T、U、V、W、X和Y中不超过3个为氮原子，B未被取代或被1-5个取代基取代，所述取代基各自独立选自R¹、R²、R^3a和R^3b，其中R¹、R²、R^3a和R^3b独立选自：(1)未被取代或被1-7个取代基取代的-C_1-6烷基，所述取代基各自独立选自：(a)卤代，(b)羟基，(c)-O-C_1-6烷基，(d)-C_3-6环烷基，(e)苯基或杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、_唑基、噻唑基、噻吩基和吗啉基，所述苯基或杂环未被取代或被1-5个取代基取代，所述取代基各自独立选自：-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、卤代、羟基、三氟甲基和-OCF₃，(f)-CO₂R⁹，其中R⁹独立选自：氢、未被取代或被1-6个氟代取代的-C_1-6烷基、-C_3-6环烷基、苄基和苯基，(g)-NR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰和R¹¹各自独立选自：氢、未被取代或被1-6个氟代取代的-C_1-6烷基、-C_5-6环烷基、苄基、苯基、-COR⁹和-SO₂R¹²，(h)-SO₂R¹²，其中R¹²独立选自：未被取代或被1-6个氟代取代的-C_1-6烷基、-C_5-6环烷基、苄基和苯基，(i)-CONR^10aR^11a，其中R^10a和R^11a各自独立选自：氢、未被取代或被1-6个氟代取代的-C_1-6烷基、-C_5-6环烷基、苄基和苯基，或R^10a和R^11a结合在一起形成选自以下的环：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，所述环未被取代或被1-5个取代基取代，所述取代基各自独立选自：-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、卤代、羟基、苯基和苄基，(j)三氟甲基，(k)-OCO₂R⁹(l)-(NR^10a)CO₂R⁹，(m)-O(CO)NR^10aR^11a，(n)-(NR⁹)(CO)NR^10aR^11a，和(o)-O-C_3-6环烷基，(2)未被取代或被1-7个取代基取代的-C_3-6环烷基，所述取代基各自独立选自：(a)卤代，(b)羟基，(c)-O-C_1-6烷基，(d)三氟甲基，(e)未被取代或被1-5个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自：-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、卤代、羟基和三氟甲基，(3)苯基或杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、哒嗪基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、噻唑基、异噻唑基、_唑基、异_唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、氮杂环庚烷基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并_唑基、苯并二氢吡喃基、呋喃基、咪唑啉基、二氢吲哚基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、异二氢吲哚基、四氢异喹啉基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑基、吡咯基、喹唑啉基、四氢呋喃基、噻唑啉基、嘌呤基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、1，3-二氧戊环基、_二唑基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基和吗啉基，所述苯基或杂环未被取代或被1-5个取代基取代，所述取代基各自独立选自：(a)未被取代或被1-6个氟代取代的-C_1-6烷基，(b)卤代，(c)羟基，(d)未被取代或被1-6个氟代取代的-O-C_1-6烷基，(e)-C_3-6环烷基，(f)苯基或杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基或吗啉基，所述苯基或杂环未被取代或被1-5个取代基取代，其中所述取代基独立选自：-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、卤代、羟基和三氟甲基，(g)-CO₂R⁹，(h)-(CO)R⁹，(i)-NR¹⁰R¹¹，(j)-CONR¹⁰R¹¹，(k)氧代，(l)-SR¹²，(m)-S(O)R¹²，和(n)-SO₂R¹²，(4)卤代，(5)氧代，(6)羟基，(7)未被取代或被1-5个卤代取代的-O-C_1-6烷基，(8)-CN，(9)-CO₂R⁹，(10)-NR¹⁰R¹¹，(11)-SO₂R¹²，(12)-CONR^10aR^11a，(13)-OCO₂R⁹，(14)-(NR^10a)CO₂R⁹，(15)-O(CO)NR^10aR^11a，(16)-(NR⁹)(CO)NR^10aR^11a，(17)-(CO)-(CO)NR^10aR^11a，(18)-(CO)-(CO)OR⁹，和(19)-SO₂NR^10aR^11a；或R^3a和R^3b与它们连接的碳原子结合在一起形成选自以下的环：环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、噻吩基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、二氢噻喃基、四氢噻喃基和哌嗪基，所述环未被取代或被1-5个取代基取代，所述取代基各自独立选自：(a)未被取代或被1-3个取代基取代的-C_1-6烷基，所述取代基各自独立选自：(i)卤代，(ii)羟基，(iii)-O-C_1-6烷基，(iv)-C_3-6环烷基，(v)苯基或杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基和吗啉基，所述苯基或杂环未被取代或被1-5个取代基取代，所述取代基各自独立选自：-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、卤代、羟基、三氟甲基和-OCF₃，(vi)-CO₂R⁹，(vii)-NR¹⁰R¹¹，(viii)-SO₂R¹²，(ix)-CONR^10aR^11a，和(x)-(NR^10a)CO₂R⁹(b)苯基或杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、哒嗪基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基和吗啉基，所述苯基或杂环未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立选自：未被取代或被1-6个氟代取代的-C_1-6烷基、卤代、羟基、未被取代或被1-6个氟代取代的-O-C_1-6烷基，和-C_3-6环烷基，(c)卤代，(d)-SO₂R¹²，(e)羟基，(f)未被取代或被1-5个卤代取代的-O-C_1-6烷基，(g)-CN，(h)-COR¹²，(i)-NR¹⁰R¹¹，(j)-CONR^10aR^11a，(k)-CO₂R⁹(l)-(NR^10a)CO₂R⁹，(m)-O(CO)NR^10aR^11a，(n)-(NR⁹)(CO)NR^10aR^11a，和(o)氧代；A¹和A²各自独立选自：键和-CR¹³R¹⁴-，其中R¹³和R¹⁴各自独立选自：氢、未被取代或被1-6个氟代取代的C_1-6烷基、羟基和卤代，其中A¹和A²中的一个任选不存在；J独立选自：＝C(R^6a)-、-CR¹³R¹⁴-和-C(＝O)-；K独立选自：＝C(R^6b)-、-CR¹³R¹⁴-、-C(＝O)-、-SO₂-、＝N-和-N(R^6b)-；R⁴独立选自：氢、未被取代或被1-6个氟代取代的C_1-6烷基、C_5-6环烷基、苄基和苯基；R^5a、R^5b和R^5c各自独立选自：氢、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-OCF₃、三氟甲基、卤代、羟基和-CN；R^6a和R^6b各自独立选自：(1)氢；(2)未被取代或被1-5个取代基取代的-C_1-4烷基，所述取代基各自独立选自：(a)卤代，(b)-O-C_1-6烷基，(c)-C_3-6环烷基，(d)苯基或杂环，其中杂环选自：咪唑基、_唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻唑基、噻吩基、三唑基和吗啉基，所述苯基或杂环未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立选自：-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、卤代、羟基、三氟甲基和-OCF₃，(3)苯基或杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、噻唑基、_唑基、咪唑基、三唑基、四氢呋喃基、哌啶基和吗啉基，所述苯基或杂环未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立选自：未被取代或被1-5个氟代取代的-C_1-4烷基、未被取代或被1-5个氟代取代的-O-C_1-4烷基、卤代、羟基、-C_3-6环烷基和苯基，(4)卤代，(5)羟基，(6)未被取代或被1-5个卤代取代的-O-C_1-6烷基，(7)-CN，(8)-CO₂R⁹，(9)-NR¹⁰R¹¹，和(10)-CONR^10aR^11a；或R^6a和R^6b与它们连接的原子结合在一起形成选自以下的环：环戊烯基、环己烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、噻唑基、异噻唑基、_唑基、异_唑基、咪唑基、三唑基、噻吩基、二氢噻吩基和二氢噻喃基，所述环未被取代或被1-5个取代基取代，所述取代基各自独立选自：(a)未被取代或被1-3个取代基取代的-C_1-6烷基，所述取代基各自独立选自：(i)卤代，(ii)羟基，(iii)-O-C_1-6烷基，(iv)-C_3-6环烷基，(v)苯基或杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基和吗啉基，所述苯基或杂环未被取代或被1-5个取代基取代，所述取代基各自独立选自：-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、卤代、羟基、三氟甲基和-OCF₃，(vi)-CO₂R⁹，(vii)-NR¹⁰R¹¹，(viii)-SO₂R¹²，(ix)-CONR^10aR^11a，和(x)-(NR^10a)CO₂R⁹，(b)苯基或杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、哒嗪基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基和吗啉基，所述苯基或杂环未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立选自：未被取代或被1-6个氟代取代的-C_1-6烷基、未被取代或被1-6个氟代取代的-O-C_1-6烷基、卤代、羟基和-C_3-6环烷基，(c)卤代，(d)-SO₂R¹²，(e)羟基，(f)未被取代或被1-5个卤代取代的-O-C_1-6烷基，(g)-CN，(h)-COR¹²，(i)-NR¹⁰R¹¹，(j)-CONR^10aR^11a(k)-CO₂R⁹，(l)-(NR^10a)CO₂R⁹，(m)-O(CO)NR^10aR^11a，(n)-(NR⁹)(CO)NR^10aR^11a，和(o)氧代；m为1或2；n为1或2。