[发明专利]三环酰苯胺螺乙内酰脲CGRP受体拮抗剂

摘要

本发明涉及式I化合物(其中A¹、A²、B¹、B²、B³、B⁴、D¹、D²T、U、V、W、X、Y、Z、R⁴、R^5a、R^5b、R^5c、R⁶、m和n如本文中定义)，其作为CGRP受体拮抗剂，并可用于治疗或预防涉及CGRP的疾病，例如头痛、偏头痛和集束性头痛。本发明还涉及含有这些化合物的组合物，以及这些化合物和组合物在治疗或预防涉及CGRP的疾病中的用途。

主权项

1.式I化合物及其药学上可接受的盐以及其各个对映体和非对 映体， 其中： A¹和A²各自独立地选自： (1)键， (2)-CR¹³R¹⁴，其中R¹³和R¹⁴各自独立地选自：氢、羟基、卤 素和未取代或者被1-6个氟取代的C_1-6烷基， 其中A¹和A²中的一个任选不存在； B¹和B⁴各自独立地选自：＝C-、-C(R¹)-和-N-； B²和B³各自独立地选自：键、＝C(R¹)-、-CR¹R²、-C(＝O)-、-C(＝S)-、 ＝N-、-N(R¹)-、-O-、-S-和-SO₂-，其中B²和B³中的一个任选不存在； D¹和D²各自独立地选自：＝C(R¹)-、-CR¹R²、-C(＝O)-、-C(＝S)-、 ＝N-、-N(R¹)-、-O-、-S-和-SO₂-； T、U和V各自独立地选自：＝C(R¹)-和＝N-，其中T、U和V中 的至少一个为＝C(R¹)-； W、X、Y和Z各自独立地选自：键、＝C(R¹)-、-CR¹R²、-C(＝O)-、 -C(＝S)-、＝N-、-N(R¹)-、-O-、-S-、-S(O)-和-SO₂-； R¹和R²各自独立地选自： (1)氢； (2)-C_1-6烷基，其未取代或者被独立地选自下组的1-7个取代基 取代： (a)卤素， (b)羟基， (c)-O-C_1-6烷基， (d)-C_3-6环烷基， (e)苯基或杂环，其中杂环选自：氮杂环丁烷基、咪唑基、 唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、氮杂基、哌嗪 基、吡唑基、吡咯烷基、噻唑基、噻吩基、三唑基、四唑基、四氢呋 喃基和吗啉基，其中苯基或杂环未取代，或者被1-5个独立地选自下 组的取代基取代：-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、卤素、羟基、三氟甲基、 -OCF₃和氧代， (f)-CO₂R⁹，其中R⁹独立地选自：氢、-C_3-6环烷基、苄基、苯 基和-C_1-6烷基，其未取代或者被1-6个氟取代， (g)-NR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰和R¹¹各自独立地选自：氢、-C_5-6环烷 基、苄基、苯基、-COR⁹、-SO₂R¹²和-C_1-6烷基，其未取代或者被1-6 个氟取代， (h)-SO₂R¹²，其中R¹²独立地选自：-C_5-6环烷基、苄基、苯基 和-C_1-6烷基，其未取代或者被1-6个氟取代， (i)-CONR^10aR^11a，其中R^10a和R^11a各自独立地选自：氢、-C_5-6环烷基、苄基、苯基和-C_1-6烷基，其未取代或者被1-6个氟取代， 或者R^10a和R^11a连接以形成选自下组的环：氮杂环丁烷基、吡咯 烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，该环未取代或者被1-5个独立地选 自下组的取代基取代：-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、卤素、羟基、苯基和 苄基， (j)三氟甲基， (k)-OCO₂R⁹， (l)-(NR^10a)CO₂R⁹， (m)-O(CO)NR^10aR^11a， (n)-(NR⁹)(CO)NR^10aR^11a，和 (o)-O-C_3-6环烷基， (3)-C_3-6环烷基，其未取代或者被1-7个独立地选自下组的取代 基取代： (a)卤素， (b)羟基， (c)-O-C_1-6烷基， (d)三氟甲基， (e)苯基，其未取代或者被1-5个独立地选自下组的取代基取代： -C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、卤素、羟基和三氟甲基， (4)苯基或杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、 噻吩基、哒嗪基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、噻唑基、异噻唑基、 唑基、异唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、氮杂基、苯并咪唑基、 苯并吡喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并二氢吡喃 基、呋喃基、咪唑啉基、二氢吲哚基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、 四氢喹啉基、异二氢氮杂茚基、四氢异喹啉基、2-氧代哌嗪基、2-氧 代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑基、吡咯基、喹唑啉基、 四氢呋喃基、噻唑啉基、嘌呤基、萘啶基、喹喔啉基、1，3-二氧戊环 基、二唑基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基和吗 啉基，其中苯环和杂环未取代或被1-5个独立地选自下组的取代基取 代： (a)-C_1-6烷基，其未取代或者被1-6个氟取代， (b)卤素， (c)羟基， (d)-O-C_1-6烷基，其未取代或者被1-6个氟取代， (e)-C_3-6环烷基， (f)苯基或杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻 吩基和吗啉基，其中苯基或杂环未取代或被1-5个独立地选自下组的 取代基取代：-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、卤素、羟基和三氟甲基， (g)-CO₂R⁹， (h)-(CO)R⁹， (i)-NR¹⁰R¹¹， (j)-CONR¹⁰R¹¹， (k)氧代， (l)-SR¹²， (m)-S(O)R¹²， (n)-SO₂R¹²，和 (o)-CN， (5)卤素， (6)氧代， (7)羟基， (8)-O-C_1-6烷基，其未取代或者被1-5个卤素取代， (9)-CN， (10)-CO₂R⁹， (11)-NR¹⁰R¹¹， (12)-SO₂R¹²， (13)-CONR^10aR^11a， (14)-OCO₂R⁹， (15)-(NR^10a)CO₂R⁹， (16)-O(CO)NR^10aR^11a， (17)-(NR⁹)(CO)NR^10aR^11a， (18)-(CO)-(CO)NR^10aR^11a，和 (19)-(CO)-(CO)OR⁹； R⁴选自：氢、C_5-6环烷基、苄基、苯基和C1-6烷基，其未取代或 者被1-6个氟取代， R^5a、R^5b和R^5c各自独立地选自：氢、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-OCF₃、 三氟甲基、卤素、羟基和-CN； R⁶选自： (1)氢， (2)-C_1-6烷基或-C_3-6环烷基，其未取代或被1-7个独立地选自 下组的取代基取代： (a)卤素， (b)羟基， (c)-O-C_1-6烷基， (d)-C_3-6环烷基， (e)苯基，其未取代或者被1-5个独立地选自下组的取代基取代： -C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、卤素、羟基和三氟甲基， (f)-CO₂R⁹， (g)-NR¹⁰R¹¹， (h)-CONR¹⁰R¹¹， (i)-SO₂R¹²，和 (j)三氟甲基 (3)苯基或杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、 噻吩基和吗啉基，其中苯基或杂环未取代或被1-5个独立地选自下组 的取代基取代：-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、卤素、羟基和三氟甲基； m为1或2； n为1或2。