[发明专利]因子XA抑制剂

摘要

本发明涉及作为因子Xa的抑制剂的以式I表示的化合物及其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和前药。本发明也涉及用于制造所述化合物的中间物、含有所述化合物的医药组合物、预防或治疗以不希望有的血栓形成表征的许多病况的方法和抑制血液样本凝固的方法。

主权项

1.一种具有下式的化合物：及其医药学上可接受的盐，其中A表示苯、含有1至3个氮原子的六元杂环或含有1至4个氮原子、氧原子或硫原子的五元杂环；其具有0至4个选自以下基团的取代基：卤素、氧基、RA、-ORA、N(RA)2、CO2RA、CON(RA)2、S(O)2RA、S(O)2N(RA)2、X1ORA、X1CO2RA、X1CON(RA)2、X1N(RA)2，其中每一RA均独立地选自H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，或连接至相同原子的两个RA视情况组合形成3元、4元、5元、6元或7元环；R为选自曲H和C1-4烷基组成的群组的成员；R1为选自由卤素、C1-8烷基、C2-8烯基及C2-8炔基组成的群组的成员；R2为选自由下列各基团组成的群组的成员：H、C1-8烷基、-X-OR2a、-X-SR2a、X-COR2a、-X-CO2R2a和-X-N(R2a)2，其中X为C1-8亚烷基且每一R2a均独立地选自由H和C1-8烷基的群组，或连接至相同氮原子的两个R2a基团视情况组合形成4元、5元、6元或7元环；W为选自由下列各基团组成的群组的成员：其中每一Z1、Z2和Z3均独立地为N、C或CH，且Z1、Z2和Z3的两者不为N；下标n为0至3的整数，且下标m为0至1的整数；R4为选自由下列各基团组成的群组的成员：卤素、-OR4a、-OC(O)R4a、-NR4aR4b、-SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、S(O)2NR4aR4b、-R4c、-CN、-NO2、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-C(O)R4a、-OC(O)NR4aR4b、-NR4bC(O)R4a、-NR4bC(O)2R4c、-NR4a-C(O)NR4aR4b、-X1OR4a、-X1OC(O)R4a、-X1NR4aR4b、-X1SR4a、-X1S(O)R4a、-X1S(O)2R4a、-X1CN、-X1NO2、-X1CO2R4a、-O-X1CO2R4a、-X1CONR4aR4b、-O-X1CONR4aR4b、-X1C(O)R4a、-O-X1NR4aR4b、-S(O)X1NR4aR4b、-S(O)2X1NR4aR4b、-X1OC(O)NR4aR4b、-X1NR4aC(O)R4a、-X1NR4bC(O)2R4c、-X1NR4aC(O)NR4aR4b、-Y、-X1-Y、-O-Y、-NR4aY、-SY、-S(O)Y和-S(O)2Y；R4′为选自由下列各基团组成的群组的成员：-C(＝NH)R4a、-C(＝NR4c)R4a、-C(＝NH)NR4aR4b、-C(＝NR4c)NR4aR4b、-C(＝N+R4cR4c)NR4aR4b、-X2-C(＝NH)NR4aR4b、-X2-C(＝NR4c)NR4aR4b、-X2-C(＝N+R4cR4c)NR4aR4b和-C(＝NR4a)NR4a-Y；其中Y为视情况经一至三个选自由下列各基团组成的群组的取代基取代的五元或六元芳基、杂环基或芳基-C1-2烷基：卤素、氧基、-OR4a、-OC(O)R4a、-NR4aR4b、-R4c、-SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、S(O)2NR4aR4b、-CN、-NO2、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-C(O)R4a、-NR4bC(O)R4a、-NR4bC(O)2R4c、-X1R4a、-X1OR4a、-X1SR4a、-X1S(O)R4a、-X1S(O)2R4a、-X1CN、-X1NO2、-X1CO2R4a、-X1CONR4aR4b、-X1C(O)R4a、-O-X1NR4aR4b、-S(O)X1NR4aR4b、-S(O)2X1NR4aR4b、-X1OC(O)NR4aR4b、-X1NR4bC(O)R4a、-X1NR4bC(O)2R4c、-X1NR4a-C(O)NR4aR4b、-X1OC(O)R4a、-X1NR4aR4b、-O-X1OR4a、-O-X1NR4aR4b、-O-X1CO2R4a、-O-X1CONR4aR4b、-NR4b-X1OR4a、-NR4b-X1NR4aR4b、-NR4b-X1CO2R4a和-NR4b-X1CONR4aR4b；每一X1和X2均为独立地选自由C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基组成的群组的成员；每一R4a和R4b均独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、C1-8烷基、C1-8卤烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基；每一R4c均独立地选自由下列各基团组成的群组：C1-8烷基、C1-8卤烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基；当部分共用R4或R4′取代基可与各自连接的原子组合时，R4a、R4b和R4c的任两者视情况形成具有0至2个作为环成员的额外杂原子的饱和或不饱和、四元至九元单环或双环；每一R4a、R4b和R4c视情况经一至三个选自由下列各基团组成的群组的成员进一步取代：-OH、氧基、-Rm、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和-NRmS(O)2NHRm，其中每一Rm均独立地为未经取代的C1-6烷基、苯甲基，或与各自连接的原子组合形成具有0至2个作为环成员的额外杂原子的饱和四元、五元、六元或七元环；R5为选自由下列各基团组成的群组的成员：-R5a、-CO2R5c、-CONR5aR5b、-C(O)R5a、-C(＝NR5a)NR5aR5b、-C(＝N+R5cR5c)NR5aR5b、-C(＝NR5a)R5a、-C(＝NR5a)Y1、-X3OR5a、-X3OC(O)R5a、-X3NR5aR5b、-X3SR5a、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2R5a、-X3CONR5aR5b、-X3C(O)R5a、-X3OC(O)NR5aR5b、-X3NR5aC(O)R5a、-X3NR5bC(O)2R5c、-X3NR5aC(O)NR5aR5b、-X3-C(＝NR5a)NR5aR5b、-Y1和-X3-Y1；其中Y1为视情况经一至三个选自由下列各基团组成的群组的取代基取代的五或六元芳基或杂芳基环或芳基-C1-2烷基：卤素、-OR5a、-OC(O)R5a、-NR5aR5b、-R5c、-SR5a、-CN、-NO2、-CO2R5a、-CONR5aR5b、-C(O)R5a、-NR5bC(O)R5a、-NR5bC(O)2R5c、-X3OR5a、-X3SR5a、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2R5a、-X3CONR5aR5b、-X3C(O)R5a、-X3OC(O)NR5aR5b、-X3NR5bC(O)R5a、-X3NR5bC(O)2R5c、-X3NR5a-C(O)NR5aR5b、-X3OC(O)R5a、-X3NR5aR5b、-O-X3OR5a、-O-X3NR5aR5b、-O-X3CO2R5a、-O-X3CONR5aR5b、-NR5b-X3OR5a、-NR5b-X3NR5aR5b、-NR5b-X3CO2R5a和-NR5b-X3CONR5aR5b，每一X3均为独立地选自由C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基组成的群组的成员；每一R5a和R5b均独立地选自由下列各基团组成的群组：氢、C1-8烷基、C1-8卤烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基；每一R5c均独立地选自由下列各基团组成的群组：C1-8烷基、C1-8卤烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基；当部分共用R5取代基可与各自连接的原子组合时，R5a、R5b和R5c的任两者视情况形成具有0至1个作为环成员的额外杂原子的饱和四元、五元、六元或七元环；每一R5a、R5b和R5c均视情况经一至三个选自由下列各基团组成的群组的成员进一步取代：-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)N(Rn)2、-SH、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2N(Rn)2、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Rn、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRn、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)N(Rn)2、-NHC(O)N(Rn)2、-CO2H、-CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-NH2、-NHRn、-N(Rn)2、-NRnS(O)NH2和-NRnS(O)2NHRn，其中每一Rn均独立地为未经取代的C1-6烷基或苯甲基；且波浪线表示与所述分子的剩余部分的连接点。