[发明专利]HIV整合酶抑制剂

摘要

羟基取代的吡嗪并吡咯并哒嗪二酮化合物是HIV整合酶抑制剂和HIV复制抑制剂。在一个实施方案中，所述二酮化合物是式(I)化合物：其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷如本文所定义。本发明化合物可用于预防或治疗HIV感染，和用于预防AIDS、延迟AIDS的发作和治疗AIDS。本发明化合物可以以化合物自身或可药用盐的形式用于抗HIV感染和AIDS。本发明化合物及其盐可以用作药物组合物的组分，并任选与其它抗病毒剂、免疫调节剂或疫苗联合使 用。

主权项

1.式I化合物及其可药用盐：其中R¹是：(1)-C_1-6烷基，(2)被下列基团取代的-C_1-6烷基：-OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-CN、-NO₂、-N(R^A)R^B、-C(O)N(R^A)R^B、-C(O)R^A、-CO₂R^A、-SR^A、-S(O)R^A、-SO₂R^A、-SO₂N(R^A)R^B、-N(R^A)C(O)R^B、-N(R^A)CO₂R^B、-N(R^A)SO₂R^B、-N(R^A)SO₂N(R^A)R^B、-OC(O)N(R^A)R^B、-N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或-N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，(3)-C_3-8环烷基，所述环烷基任选被1-6个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-CN、-C_1-6烷基、-OH、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基或-O-C_1-6卤代烷基，(4)被C_3-8环烷基取代的-C_1-6烷基，其中所述C_3-8环烷基任选被1-6个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-CN、-C_1-6烷基、-OH、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基或-O-C_1-6卤代烷基，(5)杂芳基，所述杂芳基任选被1-5个取代基取代，所述取代基分别独立地为如下文在R^J的定义的部分B的部分(i)中所定义的任一取代基(1)-(26)，(6)被R^J取代的-C_1-6烷基，其中R^J是：(A)芳基，所述芳基：(i)任选被1-5个取代基取代，所述取代基分别独立地为：(1)-C_1-6烷基，所述烷基任选被下列基团取代：-OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-CN、-NO₂、-N(R^A)R^B、-C(O)N(R^A)R^B、-C(O)R^A、-CO₂R^A、-SR^A、-S(O)R^A、-SO₂R^A、-SO₂N(R^A)R^B、-N(R^A)C(O)R^B、-N(R^A)CO₂R^B、-N(R^A)SO₂R^B、-N(R^A)SO₂N(R^A)R^B、-OC(O)N(R^A)R^B、-N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或-N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B(2)-O-C_1-6烷基，(3)-C_1-6卤代烷基，(4)-O-C_1-6卤代烷基，(5)-OH，(6)卤素，(7)-CN，(8)-NO₂，(9)-N(R^A)R^B，(10)-C(O)N(R^A)R^B，(11)-C(O)R^A，(12)-CO₂R^A，(13)-SR^A，(14)-S(O)R^A，(15)-SO₂R^A，(16)-SO₂N(R^A)R^B，(17)-N(R^A)SO₂R^B，(18)-N(R^A)SO₂N(R^A)R^B，(19)-N(R^A)C(O)R^B，(20)-N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B，或(21)-N(R^A)CO₂R^B，和(ii)任选被1或2个取代基取代，所述取代基分别独立地为：(1)-C_3-8环烷基，(2)芳基，(3)-C_1-6烷基，所述烷基被下列基团取代：芳基、-C_3-8环烷基、HetA或HetB，(4)-HetA，(5)-C(O)-HetA；或(6)-HetB；其中：每一环烷基任选被1-6个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-CN、-C_1-6烷基、-OH、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基或-O-C_1-6卤代烷基，每一芳基任选被1-5个取代基取代，所述取代基分别独立地为如上文在R^J的定义的部分A的部分(i)中所定义的任一取代基(1)-(21)，每一HetA独立地为(i)-C_4-7氮杂环烷基或氧杂环烷基或硫杂环烷基，或(ii)-C_3-6二氮杂环烷基或氧氮杂环烷基或硫氮杂环烷基，其中硫杂环烷基或硫氮杂环烷基中的S任选被氧化成S(O)或SO₂，并且其中在(i)或(ii)中定义的任何环任选被1-4个取代基取代，所述取代基分别独立地为氧代基、-C_1-6烷基、-C(O)R^A、-CO₂R^A、-SR^A、-S(O)R^A或-S(O)₂R^A；并且每一HetB独立地为含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳环，其中所述杂芳环任选被1-4个取代基取代，所述取代基分别独立地为如下文在R^J的定义的部分B的部分(i)中所定义的任一取代基(1)-(26)，或者(B)杂芳基，所述杂芳基：(i)任选被1-6个取代基取代，所述取代基分别独立地为：(1)-C_1-6烷基，(2)被下列基团取代的-C_1-6烷基：-OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-CN、-NO₂、-N(R^A)R^B、-C(O)N(R^A)R^B、-C(O)R^A、-CO₂R^A、-SR^A、-S(O)R^A、-S(O)₂R^A、-S(O)₂N(R^A)R^B、-N(R^A)C(O)R^B、-N(R^A)CO₂R^B、-N(R^A)S(O)₂R^B、-N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、-OC(O)N(R^A)R^B、-N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或-N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，(3)-O-C_1-6烷基，(4)-C_1-6卤代烷基，(5)-O-C_1-6卤代烷基，(6)-OH，(7)-氧代基，(8)卤素，(9)-CN，(10)-NO₂，(11)-N(R^A)R^B，(12)-C(O)N(R^A)R^B，(13)-C(O)R^A，(14)-C(O)-C_1-6卤代烷基，(15)-C(O)OR^A，(16)-OC(O)N(R^A)R^B，(17)-SR^A，(18)-S(O)R^A，(19)-S(O)₂R^A，(20)-S(O)₂N(R^A)R^B，(21)-N(R^A)S(O)₂R^B，(22)-N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B，(23)-N(R^A)C(O)R^B，(24)-N(R^A)C(O)N(R^A)R^B，(25)-N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B，或(26)-N(R^A)CO₂R^B，和(ii)任选被1或2个取代基取代，所述取代基分别独立地为：(1)-C_3-8环烷基，(2)芳基，(3)-C_1-6烷基，所述烷基被下列基团取代：芳基、-C_3-8环烷基、HetA或HetB，(4)-HetA，(5)-C(O)-HetA；或(6)-HetB；其中：每一环烷基任选被1-6个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-CN、-C_1-6烷基、-OH、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基或-O-C_1-6卤代烷基，每一芳基任选被1-5个取代基取代，所述取代基分别独立地为如上文在R^J的定义的部分A的部分(i)中所定义的任一取代基(1)-(21)，每一HetA独立地如R^J的定义的部分(A)(ii)中所定义，且每一HetB独立地为如R^J的定义的部分(A)(ii)中所定义；(7)芳基，所述芳基任选被1-5个取代基取代，所述取代基分别独立地为如上文在R^J的定义的部分A的部分(i)中所定义的任一取代基(1)-(21)；R²是：(1)-H，(2)-C_1-6烷基，(3)-C_1-6卤代烷基，(4)被下列基团取代的-C_1-6烷基：-OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-CN、-NO₂、-N(R^A)R^B、-C(O)N(R^A)R^B、-C(O)R^A、-CO₂R^A、-SR^A、-S(O)R^A、-SO₂R^A、-SO₂N(R^A)R^B、-N(R^A)C(O)R^B、-N(R^A)CO₂R^B、-N(R^A)SO₂R^B、-N(R^A)SO₂N(R^A)R^B、-OC(O)N(R^A)R^B、-N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或-N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，或(5)被下列基团取代的-C_1-6烷基：HetC、-C(O)-HetC、-SO₂-HetC、-N(R^A)C(O)-HetC或-N(R^A)C(O)C(O)-HetC；其中HetC是4-7元饱和或单不饱和杂环，所述杂环含有1-3个杂原子，所述杂原子独立地选自1-3个N原子、0-1个O原子和0-1个硫原子，其中S任选被氧化成S(O)或S(O)₂，条件是环经由环N原子与分子的其余部分连接，并且其中所述饱和或单不饱和杂环任选被1-4个取代基取代，所述取代基分别独立地为卤素、-CN、-C_1-6烷基、-OH、氧代基、-C(O)R^A、-CO₂R^A、-S(O)R^A、-SR^A、-S(O)₂R^A、-CH₂-CH＝CH₂、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-C_1-6亚烷基-CN、-C_1-6亚烷基-OH或-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基；或者R¹和R²与R¹所连接的环氮以及R²所连接的环碳一起形成5-7元饱和杂环，其中由R¹和R²形成的环部分是3-5元亚甲基链，其中一个亚甲基任选被N(H)替代，其中所述链任选被1-3个彼此独立地为-C_1-6烷基、-OH或氧代基的取代基取代；R³是：(1)-H，(2)-C_1-6烷基，(3)-C_1-6卤代烷基，(4)被下列基团取代的-C_1-6烷基：-OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-CN、-NO₂、-N(R^A)R^B、-C(O)N(R^A)R^B、-C(O)R^A、-CO₂R^A、-SR^A、-S(O)R^A、-SO₂R^A、-SO₂N(R^A)R^B、-N(R^A)C(O)R^B、-N(R^A)CO₂R^B、-N(R^A)SO₂R^B、-N(R^A)SO₂N(R^A)R^B、-OC(O)N(R^A)R^B、-N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或-N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，(5)被下列基团取代的-C_1-6烷基：HetD、-C(O)-HetD、-SO₂-HetD、-N(R^A)C(O)-HetD或-N(R^A)C(O)C(O)-HetD，(6)CycM、AryM或HetM，或(7)被下列基团取代的-C_1-6烷基：CycM、AryM或HetM；其中：HetD独立地具有与HetC相同的含义；CycM是-C_3-8环烷基，所述环烷基任选被1-6个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-CN、-C_1-6烷基、-OH、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基或-O-C_1-6卤代烷基；AryM是芳基，所述芳基任选被1-5个取代基取代，所述取代基分别独立地为如上文在R^J的定义的部分A的部分(i)中所定义的任一取代基(1)-(21)；且HetM是杂芳基，所述杂芳基任选被1-5个取代基取代，所述取代基分别独立地为如上文在R^J的定义的部分B的部分(i)中所定义的任一取代基(1)-(26)；或者，R²和R³与它们所连接的碳原子一起形成：(i)3-8元饱和碳环，所述碳环任选被1-6个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-CN、-C_1-6烷基、-OH、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基或-O-C_1-6卤代烷基，(ii)苯环，所述苯环任选被1-4个取代基取代，所述取代基分别独立地为如上文在R^J的定义的部分A的部分(i)中所定义的任一取代基(1)-(21)，(iii)4-7元饱和或单不饱和杂环，所述杂环含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子，其中每一个S任选被氧化成S(O)或S(O)₂，并且其中所述饱和或单不饱和杂环任选被1-4个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-CN、-C_1-6烷基、-OH、氧代基、-C(O)R^A、-CO₂R^A、-S(O)R^A、-SR^A、-S(O)₂R^A、-CH₂-CH＝CH₂、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-C_1-6亚烷基-CN、-C_1-6亚烷基-OH或-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基，或(iv)5或6元杂芳环，所述杂芳环任选被1-3个取代基取代，所述取代基分别独立地为如上文在R^J的定义的部分B的部分(i)中所定义的任一取代基(1)-(26)；其中，当R²和R³与它们所连接的碳原子一起形成苯环或杂芳环时，则R⁶和R⁷不存在；R⁴是：(1)-H，(2)-C_1-6烷基，(3)-C_1-6卤代烷基，(4)被下列基团取代的-C_1-6烷基：-OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-CN、-NO₂、-N(R^A)R^B、-C(O)N(R^A)R^B、-C(O)R^A、-CO₂R^A、-SR^A、-S(O)R^A、-SO₂R^A、-SO₂N(R^A)R^B、-N(R^A)C(O)R^B、-N(R^A)CO₂R^B、-N(R^A)SO₂R^B、-N(R^A)SO₂N(R^A)R^B、-OC(O)N(R^A)R^B、-N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或-N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，(5)-OH，(6)-O-C_1-6烷基，(7)-O-C_1-6卤代烷基，(8)-CN，(9)-NO₂，(10)-N(R^C)R^D，(11)-C(O)N(R^C)R^D，(12)-C(O)R^A，(13)-CO₂R^A，(14)-SR^A，(15)-S(O)R^A，(16)-SO₂R^A，(17)-SO₂N(R^A)R^B，(18)-N(R^A)C(O)R^B，(19)-N(R^A)CO₂R^B，(20)-N(R^A)SO₂R^B，(21)-N(R^A)SO₂N(R^A)R^B，(22)-OC(O)N(R^A)R^B(23)-N(R^A)C(O)N(R^A)R^B，(24)-N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，(25)卤素，(26)-S-C(O)N(R^C)R^D，(27)-N＝C(R^A)-N(R^C)R^D，(28)-C(O)N(R^A)-C_1-6亚烷基-N(R^C)R^D，(29)-C(O)-C_1-6亚烷基-N(R^C)R^D，(30)-C(O)N(R^A)-C_1-6亚烷基-C_1-6卤代烷基，(31)-C(O)-C_1-6亚烷基-C_1-6卤代烷基，(32)-N(SO₂R^A)-V，(33)-N[C(O)R^A]-V，(34)被下列基团取代的-C_1-6烷基：HetE、-C(O)-HetE、-SO₂-HetE、-N(R^A)C(O)-HetE或-N(R^A)C(O)C(O)-HetE，(35)被下列基团取代的-C_1-6烷基：CycL、AryL、HetL或HetS，或(36)-T-R^L，其中：T是单键、O、C(O)、C(O)N(R^A)、N(R^A)C(O)、S、S(O)、S(O)₂、N(R^A)S(O)₂、S(O)₂N(R^A)、O-C_1-6亚烷基、C(O)-C_1-6亚烷基、C(O)N(R^A)-C_1-6亚烷基、N(R^A)C(O)-C_1-6亚烷基、S-C_1-6亚烷基、S(O)-C_1-6亚烷基、S(O)₂-C_1-6亚烷基、C_1-6亚烷基-S、C_1-6亚烷基-S(O)、C_1-6亚烷基-S(O)₂、C_1-6亚烷基-O、C_1-6亚烷基-C(O)、C_1-6亚烷基-C(O)N(R^A)、C_1-6亚烷基-N(R^A)C(O)、C_1-6亚烷基-N(R^A)S(O)₂或C_1-6亚烷基-S(O)₂N(R^A)；V是(i)-CH₂-C_2-6链烯基或(ii)被下列基团取代的-C_1-6烷基：C(O)N(R^C)R^D、CycL、AryL、HetL或HetS；且R^L是CycL、AryL、HetL或HetS；CycL是-C_3-8环烷基，所述环烷基任选被1-6个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-CN、-C_1-6烷基、-OH、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基或-O-C_1-6卤代烷基；AryL是芳基，所述芳基任选被1-5个取代基取代，所述取代基分别独立地为如上文在R^J的定义的部分A的部分(i)中所定义的任一取代基(1)-(21)；HetE独立地具有与HetC相同的含义；HetL是杂芳基，所述杂芳基任选被1-5个取代基取代，所述取代基分别独立地为如上文在R^J的定义的部分B的部分(i)中所定义的任一取代基(1)-(26)；HetS是4-7元饱和或单不饱和杂环，所述杂环含有至少1个碳原子和1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中每个S任选被氧化成S(O)或S(O)₂，条件是HetS经由环碳原子与分子的其余部分连接；并且其中所述饱和或单不饱和杂环任选被1-4个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-CN、-C_1-6烷基、-OH、氧代基、-C(O)R^A、-CO₂R^A、-S(O)R^A、-SR^A、-S(O)₂R^A、-CH₂-CH＝CH₂、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-C_1-6亚烷基-C(O)N(R^A)R^B、-C_1-6亚烷基-CN、-C_1-6亚烷基-OH或-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基；R⁵是：(1)-C_1-6烷基，(2)被下列基团取代的-C_1-6烷基：-OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-CN、-NO₂、-N(R^A)R^B、-C(O)N(R^A)R^B、-C(O)R^A、-CO₂R^A、-SR^A、-S(O)R^A、-SO₂R^A、-SO₂N(R^A)R^B、-N(R^A)C(O)R^B、-N(R^A)CO₂R^B、-N(R^A)SO₂R^B、-N(R^A)SO₂N(R^A)R^B、-OC(O)N(R^A)R^B、-N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或-N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，(3)-C_3-8环烷基，所述环烷基任选被1-6个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-CN、-C_1-6烷基、-OH、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基或-O-C_1-6卤代烷基，(4)被-C_3-8环烷基取代的-C_1-6烷基，其中所述-C_3-8环烷基任选被1-6个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-CN、-C_1-6烷基、-OH、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基或-O-C_1-6卤代烷基，(5)杂芳基，所述杂芳基任选被1-5个取代基取代，所述取代基分别独立地为如上文在R^J的定义的部分B的部分(i)中所定义的任一取代基(1)-(26)，(6)被R^K取代的-C_1-6烷基，其中R^K独立地具有与上文在R¹的定义中所给出的R^J相同的定义，或者(7)芳基，所述芳基任选被1-5个取代基取代，所述取代基分别独立地为如上文在R^J的定义的部分A的部分(i)中所定义的任一取代基(1)-(21)；并且条件是：当R¹不是被R^J取代的-C_1-6烷基时，则R⁵是被R^K取代的-C_1-6烷基；R⁶和R⁷分别独立地为-H或-C_1-6烷基；或者R³和R⁷与它们所连接的碳原子一起形成：(i)3-8元饱和碳环，所述碳环任选被1-6个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-CN、-C_1-6烷基、-OH、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基或-O-C_1-6卤代烷基，(ii)4-7元饱和或单不饱和杂环，所述杂环含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子，其中每一个S任选被氧化成S(O)或S(O)₂，并且其中所述饱和或单不饱和杂环任选被1-4个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-CN、-C_1-6烷基、-OH、氧代基、-C(O)R^A、-CO₂R^A、-S(O)R^A、-SR^A、-S(O)₂R^A、-CH₂-CH＝CH₂、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-C_1-6亚烷基-CN、-C_1-6亚烷基-OH或-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基，每一芳基独立地为(i)苯基，(ii)9或10元二环稠合碳环系，在所述环系中，至少有一个环是芳环，或(iii)11-14元三环稠合碳环系，在所述环系中，至少一个环是芳环；每一杂芳基独立地为(i)5或6元杂芳环，所述杂芳环含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中每一个N任选呈氧化物形式，或(ii)9或10元二环稠合环系，所述环系含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中一个或两个环含有一个或多个杂原子，至少一个环是芳环，每一个N任选呈氧化物形式，并且在非芳族的环中的每个S任选是S(O)或S(O)₂；每个R^A独立地为-H或-C_1-6烷基；每个R^B独立地为-H或-C_1-6烷基；每个R^C独立地为-H或-C_1-6烷基；并且每个R^D独立地为-H或-C_1-6烷基；或者R^C和R^D与他们所连接的N一起形成4-7元饱和或单不饱和杂环，所述杂环含有R^C和R^D所连接的N以及任选含有1或2个独立地选自N、O和S的另外的杂原子，其中每个S任选被氧化成S(O)或S(O)₂，并且其中所述饱和或单不饱和杂环任选被1-4个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-CN、-C_1-6烷基、-OH、氧代基、-C(O)R^A、-CO₂R^A、-S(O)R^A、-SR^A、-S(O)₂R^A、-CH₂-C_2-6链烯基、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-C_1-6亚烷基-CN、-C_1-6亚烷基-OH或-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基。