[发明专利]抗耐药性反转录病毒蛋白酶抑制剂

摘要

提供了抗耐药性和多药耐药性的反转录酶抑制剂。还提供了含这类化合物的药用组合物以及用这类化合物治疗HIV感染的哺乳动物的方法。

主权项

1.一种式I的化合物或其药学上可接受的衍生物：                X-A-B-A′-X′   I其中：X为5-7元非芳香性单环杂环，其中所述杂环任选与一个或多个3-7元非芳香性单环杂环稠合或桥连而形成多环体系，其中任何所述杂环体系含有一个或多个选自O、N、S或P的杂原子；其中杂环的任何氮形成部分可任选被R2、R3、R6、R7或O取代；其中任何硫可任选被一个或两个氧原子取代；其中任何P可任选被O、NR2或S中一种或多种取代，且任何所述环体系任选含有1-6个选自R2、R3、R5和R6的取代基；A选自ZCZNH、ZCOCONH、ZS(O)₂NH、ZP(O)(V)NH、CONH、COCONH、S(O)₂NH和P(O)(V)NH，其中每个Z独立选自NR2、O、S和C(R2)₂，且V为OR2或N(R2)₂；B为其中D选自烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳烷基和芳烷基，且任选被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、CF₃、卤代-C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C5-C7环烯基、R6、OR2、SR2、NHR2、OR3、SR3、NHR3、OR6、SR6和NHR6的基团取代；A′为-N(D′)-E′-，其中D′选自烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基和芳烷基，且任选被烷基、卤素、硝基、氰基、CF₃、卤代-C1-C6烷基、O-烷基或S-烷基取代，且E′为-CO-、-SO-或-SO₂-；X′为其中每个R20独立为H或选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，且任选被R2、R3、R5或R6取代；Z_为O或NR9；Z″为R、OH或NHR；D3为NR30或S；D4为单键、CR31R31、NR31、O或S；R30选自氢、OH和NHR；R31为氢，或选自取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的环烷基和取代的杂环基，其中取代基选自COOH、OH、NHR32和SH，其中R32为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环基；R21为R；或R21和R31与连接它们的氮原子形成3-8元杂环基或杂芳基环，或R21和Z_，或R21和Z″与连接它们的原子形成5-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环，或R31和Z_，或R31和Z″与连接它们的原子形成6-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环，或R20和Z″与连接它们的原子形成5-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环，或R20、R31或R21与吲哚环的C₄原子或C₄取代基形成5-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环，或R21为H或选自烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基和杂芳基，各自任选被一个或多个卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、环烷氧基、杂芳氧基、氰基、硝基、烷硫基、芳硫基、环烷硫基、氨基或单烷基氨基或二烷基氨基、单芳基氨基或二芳基氨基、单环烷基氨基或二环烷基氨基、单杂芳基氨基或二杂芳基氨基、烷酰基、环烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、甲酰氨基、单烷基甲酰氨基或二烷基甲酰氨基、单芳基甲酰氨基或二芳基甲酰氨基、磺酰氨基、单烷基磺酰氨基或二烷基磺酰氨基、单芳基磺酰氨基或二芳基磺酰氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烷基磺酰基、杂芳基亚磺酰基或杂芳基磺酰基取代，或R21和R31与连接它们的氮原子形成3-8元未取代的或取代的杂环基或杂芳基环，或R20和R21共同形成5-8元未取代的或取代的杂环基或杂芳基环；R31为氢，或选自烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基和杂芳基，各自任选被一个或多个卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、R32、-COH、-COR32、-CO2H、-COOR32、-CONH2、-CONHR32、-CONR32R32、-OR32 OCOR32、-OCONHR32、OCONR32R32、氰基、硝基、氨基、NHR32、NR32R32、NHCONH2、NHCONHR32、NHCONR32R32、NR32CONH2、NR32CONHR32、NR32CONR32R32、NHCOOR32、NR32COOR32、SR32、SO2NH2、SO2NHR32、SO2NR32R32、SOR32或SO2R32取代；其中每个R32独立为烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基及杂芳基；其中X′任选被一个或多个取代基取代，各自独立选自下列(a)-(h)：(a)OR3、OR6、OR7、OR2；(b)R3、R5、R6取代的烷基；(c)C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基及杂环基，这些基团可任选被一个或多个选自R5的取代基取代；(d)芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被一个或多个选自芳基、杂芳基、R2、R3、R4和R6的基团取代；(e)R2、R3、R5或R6取代的C3-C7环烷基；(f)CO₂H或R7；(g)NR8R8、NR7R8、NR7R7；及(h)SO_nN(R8)₂、SO_nNR7R8、SR8、S(O)_nR8，且n为1或2；R为H或选自烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基和杂芳基；任选被卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、环烷氧基、杂芳氧基、氰基、硝基、烷硫基、芳硫基、环烷硫基、氨基或单烷基氨基或二烷基氨基、单芳基氨基或二芳基氨基、单环烷基氨基或二环烷基氨基、单杂芳基氨基或二杂芳基氨基、烷酰基、环烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、甲酰氨基、单烷基甲酰氨基或二烷基甲酰氨基、单芳基甲酰氨基或二芳基甲酰氨基、磺酰氨基、单烷基磺酰氨基或二烷基磺酰氨基、单芳基磺酰氨基或二芳基磺酰氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烷基磺酰基、杂芳基亚磺酰基或杂芳基磺酰基取代；R2为H或C1-C6烷基；任选被C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、杂环基取代；这些基团可任选被一个或多个选自卤素、OR、ROH、R-卤素、NO₂、CN、CO_nR、CON(R)₂、C(S)R、C(S)N(R)₂、SO_nN(R)₂、SR、SO_nR、N(R)₂、N(R)CO_nR、NRS(O)_nR、NRC[＝N(R)]N(R)₂、N(R)N(R)CO_nR、NRPO_nN(R)₂、NRPO_nOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)₂、＝NR、＝NNRC(O)N(R)₂、＝NNRCO_nR、＝NNRS(O)_nN(R)₂或＝NNRS(O)_n(R)的取代基取代，或R2为C1-C6烷基；被芳基或杂芳基取代；这些基团可任选被一个或多个选自卤素、OR、ROH、R-卤素、NO₂、CN、CO_nR、CON(R)₂、C(S)R、C(S)N(R)₂、SO_nN(R)₂、SR、SO_nR、N(R)₂、N(R)CO_nR、NRS(O)_nR、NRC[＝N(R)]N(R)₂、N(R)N(R)CO_nR、NRPO_nN(R)₂、NRPO_nOR的取代基取代；或R2为C1-C6烷基；任选被卤素、OR、ROH、R-卤素、NO₂、CN、CO_nR、CON(R)₂、C(S)R、C(S)N(R)₂、SO_nN(R)₂、SR、SO_nR、N(R)₂、N(R)CO_nR、NRS(O)_nR、NRC[＝N(R)]N(R)₂、N(R)N(R)CO_nR、NRPO_nN(R)₂、NRPO_nOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)₂、＝NR、＝NNRC(O)N(R)₂、＝NNRCO_nR、＝NNRS(O)_nN(R)₂或＝NNRS(O)_n(R)取代；R3为C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基或杂环基；这些基团可任选被一个或多个选自卤素、OR2、R2-OH、R2-卤素、NO₂、CN、CO_nR2、C(O)N(R2)₂、C(O)N(R2)N(R2)₂、C(S)R2、C(S)N(R2)₂、SO_nN(R2)₂、SR2、SO_nR2、N(R)₂、N(R2)CO_nR2、NR2S(O)_nR2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)₂、N(R2)N(R2)CO_nR2、NR2PO_nN(R2)₂、NR2PO_nOR2、氧代、＝N-OR2、＝N-N(R2)₂，＝NR2、＝NNRC(O)N(R2)₂、＝NNR2C(O)_nR2、＝NNR2S(O)_nN(R2)₂或＝NNR2S(O)_n(R2)的取代基取代；R4选自卤素、OR8、R2-OH、R3-OH、R2-卤素、R3-卤素、NO₂、CN、CO_nR8、CO_nR8、CON(R8)₂、C(O)N(R8)N(R8)₂、C(S)R8、C(S)N(R8)₂、SO_nN(R8)₂、SR8、SO_nR8、N(R8)₂、N(R8)CO_nR8、NR8S(O)_nR8、NR8C[＝N(R8)]N(R8)₂、N(R8)N(R8)CO_nR8、NR8PO_nN(R8)₂、NR8PO_nOR8、OC(O)R2、OC(S)R8、OC(O)N(R8)₂、OC(S)N(R8)₂及OPO_n(R8)₂；R5选自OR8、N(R8)₂、NHOH、N(R8)COR8、NR8S(O)_nR8、NR8C[＝N(R8)]N(R8)₂、N(R8)N(R8)C(O)R8、NR8PO_nN(R8)₂、NR8PO_nOR8、R2OH、R3-OH、R2-卤素、R3-卤素、CN、CO_nR8、CON(R8)₂、C(O)N(R8)N(R8)₂、C(S)_nR8、C(S)N(R8)₂、S(O)_nR8、SO_nN(R8)₂、卤素、NO₂、SR8、氧代、＝N-OH、＝N-OR8、＝N-N(R8)₂、＝NR8、＝NNR8C(O)N(R8)₂、＝NNR8C(O)_nR8、＝NNR8S(O)_nN(R8)₂或＝NNR8S(O)_n(R8)及R3；R6为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被一个或多个选自芳基、杂芳基、R2、R3、卤素、OR2、R2OH、R2-卤素、NO₂、CN、CO_nR2、C(O)N(R2)₂、C(O)N(R2)N(R2)₂、C(S)R2、C(S)N(R2)₂、S(O)_nN(R2)₂、SR2、SO_nR2、N(R)₂、N(R2)CO_nR2、NR2S(O)_nR2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)₂、N(R2)N(R2)CO_nR2、NR2PO_nN(R2)₂、NR2PO_nOR2、OC(O)R2、OC(S)R2、OC(O)N(R2)₂、OC(S)N(R2)₂、OPO_n(R2)₂的基团取代；R7选自C(O)_nR8、C(S)R8、C(O)N(R8)₂、C(S)N(R8)₂、S(O)_nR8及S(O)_nN(R8)₂；R8为R2、R3或R6；R9为烷基，任选被R3、R5、R6取代；C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基及杂环基，这些基团可任选被一个或多个选自-OR2、C(O)N(R2)₂、S(O)_nN(R2)₂、CN、SR2、SO_nR2、COR2、CO₂R2或NR2C(O)R2、R5及R7的取代基取代；芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被一个或多个选自芳基、杂芳基、R2、R3、R4及R6的基团取代；C3-C7环烷基，任选被R2、R3、R5、R6取代；CO₂H或R7；NR3R3、NR6R6、NR7R7、NR3R6、NR6R7、NR3R7、NR2R3、NR2R6、NR2R7、NR2R2；SO_nN(R8)₂、SO_nNR7R8、SR8、S(O)_nR8；且n为1或2；SO_nN(R2)₂、SO_nN(R3)₂、SO_nN(R6)₂、SO_nN(R7)₂、SO_nNR2R3、SO_nNR2R6、SO_nNR2R7、SO_nNR3R6、SO_nNR3R7、SO_nNR6R7；S(O)_mR2、S(O)_mR3、S(O)_mR6；且m为0、1或2；n各自独立为1或2。