[发明专利]治疗神经变性障碍的咪唑化合物

摘要

本发明涉及式I化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷和A是如本文所定义的。式I化合物具有抑制Aβ－肽产生的活性。本发明也涉及包含式I化合物的治疗哺乳动物疾病和障碍的药物组合物和方法，例如神经变性和/或神经病学障碍，例如阿尔茨海默氏病。

主权项

1.式I化合物其中A不存在或者选自和SO₂；Z选自-CH₂、-CH(OH)、-CH(C₁-C₆烷基)、-CH(C₁-C₆烷氧基)、-CH(NR⁹R¹⁰)、-CH(CH₂(OH))、-CH(CH(C₁-C₄烷基)(OH))和-CH(C(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)(OH))；R¹选自C₁-C₂₀烷基、C₂-C₂₀烯基、C₂-C₂₀炔基、C₁-C₂₀烷氧基、C₂-C₂₀烯氧基、C₁-C₂₀羟基烷基、C₃-C₈环烷基、苯并(C₃-C₈环烷基)、苯并(C₃-C₈杂环烷基)，C₄-C₈环烯基、(C₅-C₁₁)二环或三环烷基、苯并(C₅-C₁₁)二环或三环烷基、(C₇-C₁₁)二环或三环烯基、(3-8元)杂环烷基、C₆-C₁₄芳基和(5-14元)杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基和烯氧基中的每个氢原子可选地独立地被卤代基代替，其中所述环烷基、苯并(C₃-C₈环烷基)，环烯基、(3-8元)杂环烷基、C₆-C₁₄芳基和(5-14元)杂芳基可选地独立地被一至四个独立选自如下的取代基取代：C₁-C₁₀烷基，可选地被一至三个卤原子取代；C₁-C₁₀烷氧基，可选地被一至三个卤原子取代；C₁-C₁₀羟基烷基、卤代基、-OH、-CN，-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)NR⁹R¹⁰、-C(＝O)R¹¹，C₃-C₈环烷基和(3-8元)杂环烷基；R²选自H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基和C₃-C₈环烯基，其中R²可选地独立地被一至三个独立选自如下的取代基取代：C₁-C₄烷基，可选地被一至三个卤原子取代；C₁-C₄烷氧基，可选地被一至三个卤原子取代；卤代基和-OH；或者R¹和R²与当存在时的A基团和R²所连接的氮原子一起，或者当A不存在时R¹和R²与R¹和R²所连接的氮原子一起，可以可选地形成四至八元环；R³选自H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、C₅-C₆环烯基和(3-8元)杂环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和杂环烷基各自可选地独立地被一至三个独立选自如下的取代基取代：C₁-C₄烷氧基、卤代基、-OH、-S(C₁-C₄)烷基-O(C₁-C₄)烷基和(3-8元)杂环烷基；R⁴是H、C₁-C₆烷基或卤代基；或者R³和R⁴可以与它们所连接的碳原子一起可选地形成选自如下的部分：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉代基、哌啶子基、吡咯烷子基、四氢呋喃基和全氢-2H-吡喃，其中所述由R³和R⁴形成的部分可选地被一至三个独立选自如下的取代基取代：C₁-C₆烷基，可选地被一至三个卤原子取代；C₁-C₆烷氧基，可选地被一至三个卤原子取代；卤代基、-OH、-CN和烯丙基；R⁶选自H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆亚烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代基、-CN、C₃-C₁₂环烷基、C₄-C₁₂环烯基(5-10元)杂芳基和C₆-C₁₀芳基，其中所述R⁶的烷基、亚烷基和烷氧基各自可选地独立地被一至三个独立选自如下的取代基取代：卤代基和-CN，其中所述R⁶的环烷基、环烯基、杂芳基和芳基各自可选地独立地被一至三个独立选自如下的取代基取代：C₁-C₄烷基，可选地被一至三个卤原子取代；C₁-C₄烷氧基，可选地被一至三个卤原子取代；卤代基和-CN；R⁷选自H、C₁-C₂₀烷基、C₁-C₂₀烷氧基、C₁-C₂₀羟基烷基、C₃-C₁₂环烷基、C₄-C₁₂环烯基、(C₅-C₂₀)二环或三环烷基、(C₇-C₂₀)二环或三环烯基、(3-12元)杂环烷基、(7-20元)杂二环或杂三环烷基、C₆-C₁₄芳基和(5-15元)杂芳基，其中R⁷可选地独立地被一至四个独立选自如下的取代基取代：C₁-C₂₀烷基，可选地被一至三个卤原子取代；C₁-C₂₀烷氧基、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)NR⁹R¹⁰、-C(＝O)R¹¹、-C(＝O)OR¹¹、-S(O)_nNR⁹R¹⁰、-S(O)_nR¹¹、C₃-C₁₂环烷基、(4-12元)杂环烷基，可选地被一至三个OH或卤代基取代；(4-12元)杂环烷氧基、C₆-C₁₄芳基、(5-15元)杂芳基、C₆-C₁₂芳氧基和(5-12元)杂芳氧基；或者R⁶和R⁷可以与它们所分别连接的碳和氮原子一起可选地形成(5-8元)杂环烷基环、(5-8元)杂环烯基环或(6-8元)杂芳基环，其中所述杂环烷基、杂环烯基和杂芳基环各自可选地独立地被一至三个独立选自如下的取代基取代：卤代基、C₁-C₆烷基，可选地被一至三个卤原子取代、C₁-C₆烷氧基，可选地被一至三个卤原子取代、C₁-C₆羟基烷基、-OH、-(CH₂)_0-10NR⁹R¹⁰、-(CH₂)_0-10C(＝O)NR⁹R¹⁰、-SO₂NR⁹R¹⁰和C₃-C₁₂环烷基；R⁹和R¹⁰各自独立地选自H、C₁-C₁₀烷基，其中所述C₁-C₁₀烷基的每个氢原子可选地独立地被卤原子代替、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₁-C₆烷氧基，其中所述C₁-C₆烷氧基的每个氢原子可选地独立地被卤原子代替；C₂-C₆烯氧基、C₂-C₆炔氧基、-C(＝O)R¹¹，-S(O)_nR¹¹，C₃-C₈环烷基、C₄-C₈环烯基、(C₅-C₁₁)二环或三环烷基、(C₇-C₁₁)二环或三环烯基、(3-8元)杂环烷基、C₆-C₁₄芳基和(5-14元)杂芳基，其中所述烷基和烷氧基各自可选地独立地被一至三个独立选自如下的取代基取代：卤代基和-OH，其中所述环烷基、环烯基、二环或三环烷基、二环或三环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自可选地独立地被一至三个独立选自如下的取代基取代：卤代基、-OH、C₁-C₆烷基，可选地独立地被一至六个卤原子取代；C₂-C₆烯基、C₂-C₆烯基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆烯氧基、C₂-C₆炔氧基和C₁-C₆羟基烷基；或者NR⁹R¹⁰可以形成(4-7元)杂环烷基，其中所述杂环烷基可选地包含一至两个另外独立选自N、O和S的杂原子，其中所述杂环烷基可选地含有一至三条双键，其中所述杂环烷基可选地独立地被一至三个独立选自如下的取代基取代：C₁-C₆烷基，可选地被一至六个卤原子取代；C₂-C₆烯基、C₂-C₆烯基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆烯氧基、C₂-C₆炔氧基、C₁-C₆羟基烷基、C₂-C₆羟基烯基、C₂-C₆羟基烯基、卤代基、-OH、-CN、-NO₂、-C(＝O)R¹¹、-C(＝O)OR¹¹，-S(O)_nR¹¹和-S(O)_nNR⁹R¹⁰；R¹¹选自H、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₄-C₈环烯基、(C₅-C₁₁)二环或三环烷基、-(C₇-C₁₁)二环或三环烯基、(3-8元)杂环烷基、C₆-C₁₀芳基和(5-14元)杂芳基，其中所述R¹¹的烷基可选地独立地被一至三个独立选自如下的取代基取代：-OH、-CN和C₃-C₈环烷基，其中所述烷基的每个氢原子可选地独立地被卤原子代替，其中所述R¹¹的环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自可选地独立地被一至三个独立选自如下的取代基取代：卤代基；C₁-C₈烷基，可选地被一至三个卤原子取代；-OH；-CN和C₃-C₈环烷基；和n在每种情形中是独立选自0、1、2和3的整数；或者其药学上可接受的盐。