[发明专利]9α,11α－环氧－17β－羟基－3－氧代－17α－孕甾－4－烯－7α,21－二甲酸γ－内酯7－甲酯的制备方法

摘要

本发明提供了9α，11α－环氧－17β－羟基－3－氧代－17α－孕甾－4－烯－7α，21－二甲酸γ－内酯7－甲酯的制备工艺。本发明工艺以11－羟基－4－AD为原料，先消除11－羟基得到双键，再对其它部位进行改造而制得的。本发明工艺原料易得，操作简便，宜于工业化生产。

主权项

1、一种9α，11α-环氧-17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-7α，21-二甲酸γ-内酯7-甲酯的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：(1)制备化合物2：化合物1加入甲苯溶解，加入对甲苯磺酸，加热回流，同时以TLC跟踪反应结束，冷却，有机层用食包和碳酸钠溶液和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，除去干燥剂，有机层减压浓缩至干得固体化合物2；(2)制备化合物3：在反应器中加入干燥的二甲亚砜，在通氮气的条件下，加入氢化钠，加完后，加热至70℃反应1小时，反应毕，冷却至室温用干燥的四氢呋喃稀释，降温至-5～-3°，滴加三甲基硫碘溶鲜在干燥的二甲亚砜的溶液，搅拌后在0～5℃条件下，滴加化2溶解在四氢呋喃的溶液，滴加毕，于0℃搅拌反应2小时后，升至室温反应15小时，反应毕加入水，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，除去干燥剂，脱除溶剂后得环氧物备用；在另一反应器中，加入干燥乙醇和钠，然后滴加丙二酸二乙酯，室温搅拌10分钟，滴加上述产品的无水乙醉溶液，滴毕加热回流5小时，TCL跟踪反应结束，冷却，蒸除溶剂，残余物中加入氢氧化钠的乙醇水溶液溶解，室温搅拌反应15小时，反应液酸化至pH1～2，二氢甲烷提取，食盐水洗、干燥、脱除溶剂后得粗品化合物3，溶于二甲苯，加热回流分水后，回流反应3小时，蒸除溶剂，残余物经柱层析得化合物3；(3)制备化合物4：在反应器中加入化合物3，用干燥苯溶解，加入无水乙醇、原甲酸三乙酯和对甲苯磺酸，加热回流，TLC跟踪至反应结束，冷却，分出有机层，碳酸钠、食盐水分次洗，无水硫酸钠干燥，除干燥剂和溶剂，得到烯醇醚，粗品烯醇醚经柱层析后再用丙酮水溶液溶解，加入吡啶，DDQ，室温搅拌反应30分钟，除溶剂，残余物用二氯甲烷提取，除溶剂，残余物经柱层析得化合物4；(4)制备化合物5：在反应器中加入化合物4，用DMF溶解，加入氯化锂，搅拌反应20分钟，加入丙酮氰醇，搅拌5分钟，加入三乙胺，加热至85℃反应15～16小时，滴加水与碳酸钠，搅拌5分钟，反应物冷至0℃，加入次氯酸钠溶液，然后用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，脱除溶剂，得氧化物固体，将固体用盐酸和甲醇溶解，加热至80℃反应，TLC跟踪反应结束，冷却反应液至0℃，继续反应2小时，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，除去干燥剂和溶剂后得氮杂环化合物；在反应器中加入无水甲醇、甲醇钠溶液，将上述氮杂环化合物粗品溶解，加热回流反应20小时，同时滴加盐酸，加毕后，蒸去60％～90％甲醇，加水，二氯甲烷提取，分别用碳酸钠，氢氧化钠溶液和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去干燥剂和溶剂，残余物快速柱层析，得纯化的化合物5；(5)制备化合物6：在反应器中加入化合物6，用二氯甲烷溶解后，加入磷酸氢二钾，三氯乙氰，将反应温度冷却至5℃，加入过氧化氢，然后反应物于10℃放置过夜，加入二氯甲烷及冰水，分层，水层用二氯甲烷提取，合交有机层，分别用亚硫酸钠，氢氧化钠稀盐酸，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，除去干燥剂和溶剂后，残余物通过快速柱层析，得产品化合物6。