[发明专利]作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的疾病治疗用羰基化合物

摘要

本发明所揭示的是分子式I、II或III的羰基化合物，以及如本发明所述的其它内容。同时揭示的还有使用本发明化合物治疗疾病的方法，这些疾病包括癌症、神经系统疾病，包括多聚谷氨酰胺复制疾病、贫血症、地中海贫血症、发炎性疾病、自身免疫性疾病以及心血管疾病。此外，还揭示了调节组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)活性的方法。

主权项

1、一种的药物组合物，其包含药物上可接受的载体、稀释剂或赋形剂以及以下结构式I的化合物或其药物上可接受的盐、酰胺、酯或其前体药物，其中a)R₁-R₅分别独立地选自于以下组中：i)氢，ii)低碳数烷基，iii)卤素或全卤烷基；iv)式-(X₁)_n1-O-X₂的烷氧基，其中X₁选自于以下组中：低碳数亚烷基，低碳数亚烯基，低碳数亚炔基，芳基以及杂芳基；X₂选自于以下组中：氢，低碳数烷基，低碳数全氟烷基，芳基以及杂芳基；而n1为0，1，2或3；且v)5-、6-、7-或8-元碳环或杂环脂环，或一个5-元或6-元杂芳基环或一个6-元芳基环，每一个可任选地被选自于以下组中的一个或多个取代基取代：A)任选取代的C₁-C₈直链、支链或环状饱和或不饱和烷基；B)式-(X₁)_n1-O-X₂的烷氧基，其中X₁选自于以下组中：低碳数亚烷基，低碳数亚烯基，低碳数亚炔基，芳基以及杂芳基；X₂选自于以下组中：氢，低碳数烷基，芳基，低碳数全氟烷基以及杂芳基；而n1为0，1，2或3；C)卤素或低碳数全卤烷基；D)氰基；E)硝基；F)式-(X₃)_n3-NX₄X₅的氨基，其中X₃选自于以下组中：低碳数亚烷基，低碳数亚烯基，低碳数亚炔基，芳基以及杂芳基；X₄和X₅分别独立地选自于以下组中：氢，低碳数烷基，芳基以及杂芳基；或X₄和X₅与它们所连接的氮一起形成一个5-元或6-元的芳香杂环或脂杂环；而n3为0，1，2或3；G)式-(X₆)_n6-S-X₇的硫醚或硫醇，其中X₆选自于以下组中：低碳数亚烷基，低碳数亚烯基，低碳数亚炔基，芳基以及杂芳基；X₇选自于以下组中：氢，低碳数烷基，芳基，低碳数全氟烷基以及杂芳基；而n6为0，1，2或3，且H)式-(X₇)_n7-NH-C(O)-X₈或-(X₉)_n9-C(O)-NH-X₁₀的酰胺，X₇和X₉分别独立地选自于以下组中：低碳数亚烷基，低碳数亚烯基，低碳数亚炔基，芳基以及杂芳基；X₈选自于以下组中：氢，低碳数烷基，低碳数烯基，杂烷基，芳基，杂芳基，羟基，烷氧基以及酰胺；且X₁₀选自于以下组中：氢，低碳数烷基，低碳数烯基，杂烷基，芳基和杂芳基；n7与n9分别独立地为0或1；vi)式-(X₁)_n1-C(O)-X₂的酰基，其中X₁选自于以下组中：低碳数亚烷基，低碳数亚烯基，低碳数亚炔基，芳基以及杂芳基；X₂选自于以下组中：氢，低碳数烷基，芳基，全氟烷基，杂芳基，羟基，烷氧基，氨基以及-NH-X₃，其中X₃选自于以下组中：氢，烷基，芳基，杂芳基，氨基以及酰胺；且n1为0，1，2或3；和vii)氰基；viii)硝基；ix)式-(X₁₅)_n15-NX₁₆X₁₇的氨基，其中X₁₅选自于以下组中：低碳数亚烷基，低碳数亚烯基，低碳数亚炔基，芳基以及杂芳基；X₁₆和X₁₇分别独立地选自于以下组中：氢，低碳数烷基，芳基和杂芳基；或X₁₆和X₁₇与它们所连接的氮一起形成5-元或6-元芳香杂环或脂杂环；且n15为0或1；x)式-(X₂₂)_n22-S-X₂₃的硫醚或硫醇，其中X₂₂选自于以下组中：低碳数亚烷基，低碳数亚烯基，低碳数亚炔基，芳基以及杂芳基；X₂₃选自于以下组中：氢，低碳数烷基，全氟烷基以及杂芳基；且n22为0，1，2或3；xi)如下结构所示的N-亚磺酰氨基其中R₁₈为低碳数烷基，低碳数杂烷基，或为5-、6-、7-或8-元碳环或杂环脂环，每一个均任选地被一个或多个从下列基团中选择的取代基所取代：A)任选取代的C₁-C₈直链、支链或环状饱和或不饱和烷基；B)式-(X₁)_n1-O-X₂的烷氧基，其中X₁选自于以下组中：低碳数亚烷基，低碳数亚烯基，低碳数亚炔基，芳基以及杂芳基；X₂选自于以下组中：氢，低碳数烷基，全卤烷基，芳基以及杂芳基；而n1为0，1，2或3；C)卤素或全卤烷基；D)氰基；E)硝基；F)式-(X₃)_n3-NX₄X₅的氨基，其中X₃选自于以下组中：低碳数亚烷基，低碳数亚烯基，低碳数亚炔基，芳基以及杂芳基；X₄与X₅分别独立地选自于以下组中：氢，低碳数烷基，芳基以及杂芳基；或X₄与X₅与它们所连接的氮一起形成5-元或6-元芳香杂环或脂杂环；且n3为0或1；G)式-(X₆)_n6-S-X₇的硫醚或硫醇，其中X₆选自于以下组中：低碳数亚烷基，低碳数亚烯基，低碳数亚炔基，芳基以及杂芳基；X₇选自于以下组中：氢，低碳数烷基，芳基以及杂芳基，全氟烷基；而n6为0，1，2或3；且H)式-(X₇)_n7-NH-C(O)-X₈或-(X₉)_n9-C(O)-NH-X₁₀的酰胺，X₇与X₉分别独立地选自于以下组中：低碳数亚烷基，低碳数亚烯基，低碳数亚炔基，芳基以及杂芳基；X₈选自于以下组中：氢，低碳数烷基，低碳数烯基，芳基，杂芳基，杂烷基，羟基，烷氧基以及酰胺；且X₁₀选自于以下组中：氢，低碳数烷基，低碳数烯基，芳基，杂芳基和杂烷基；n7与n9分别独立地为0或1；R₂₀为H，低碳数烷基，低碳数芳烷基，或R₂₀与R₁₈一起形成任选取代的具有以下结构的5-、6-、7-或8元杂环：i为0，1，2，3，4；vii)如下式所示的S-亚磺酰氨基其中R₁₈为低碳数烷基，低碳数杂烷基，或5-、6-、7-或8-元碳环或杂环脂环，或5-或6元杂芳基环或6元的芳基环，每一个可任选地被选自于以下组中的一个或多个取代基取代：A)任选取代的C₁-C₈直链、支链或环状饱和或不饱和烷基；B)式-(X₁)_n1-O-X₂的烷氧基，其中X₁选自于以下组中：低碳数亚烷基，低碳数亚烯基，低碳数亚炔基，芳基和杂芳基；X₂选自于以下组中：氢，低碳数烷基，芳基，全卤烷基和杂芳基；而n1为0，1，2或3；C)卤素或全卤烷基；D)氰基；E)硝基；F)式-(X₃)_n3-NX₄X₅的氨基，其中X₃选自于以下组中：低碳数亚烷基，低碳数亚烯基，低碳数亚炔基，芳基和杂芳基；X₄与X₅分别独立地选自于以下组中：氢，低碳数烷基，芳基，以及杂芳基；或X₄与X₅与其所连接的氮一起形成5-元或6-元的芳香杂环或脂杂环；而n3为0或1；G)分-(X₆)_n6-S-X₇的硫醚或硫醇，其中X₆选自于以下组中：亚烷基，低碳数亚烯基，低碳数亚炔基，芳基以及杂芳基；X₇选自于以下组中：氢，低碳数烷基，芳基，全氟烷基和杂芳基，而n6为0，1，2或3，且H)式-(X₇)_n7-NH-C(O)-X₈或-(X₉)_n9-C(O)-NH-X₁₀的酰胺，X₇和X₉分别独立地选自低碳数亚烷基，低碳数亚烯基，低碳数亚炔基，芳基以及杂芳基的基团；X₈选自氢，低碳数烷基，低碳数杂烷基，低碳数烯基，芳基，杂芳基，羟基，烷氧基以及酰胺；且X₁₀选自氢，低碳数烷基，低碳数杂烷基，低碳数烯基，芳基和杂芳基；n7和n9分别独立地为0或1；R₁₉为H，C_1-5烷基，C_1-5芳烷基，或R₁₉与R₁、R₂、R₃、R₄或R₅中的一个形成一个任选取代的有如下结构的5-、6-、7-或8-元杂环，其中i为0，1，2，3，4；或R₁和R₂与其连接的两个环上碳原子一起，或R₂和R₃与其连接的两个环上碳原子一起，或R₃和R₄与其连接的两个环上碳原子一起，或R₄和R₅与其连接的两个环上碳原子一起，形成5-、6-、7-或8-元碳环或杂环脂环，或6-元芳香环或芳香杂环，或5-元或6-元的芳香杂环，各自任意被一个或多个取代基W所取代；其中每个W独立地选自于以下组中：i)氢；ii)任选取代的C₁-C₈直链、支链或环状饱和或不饱和烷基；iii)任选取代的芳基；iv)任选取代的杂环基；v)式-(X₁₃)_n13-O-X₁₄的烷氧基，其中X₁₃选自于以下组中：低碳数亚烷基，低碳数亚烯基，低碳数亚炔基，芳基和杂芳基；X₁₄选自于以下组中：氢，低碳数烷基，全卤烷基，芳基以及杂芳基；而n13为0，1，2或3；vi)卤素或全卤烷基；vii)氰基；viii)硝基；ix)式-(X₁₅)_n15-NX₁₆X₁₇的氨基，其中X₁₅选自于以下组中：低碳数亚烷基，低碳数亚烯基，低碳数亚炔基，芳基，以及杂芳基；X₁₆与X₁₇各自独立地选自于以下组中：氢，低碳数烷基，芳基以及杂芳基；或X₁₆和X₁₇与其连接的氮一起形成5-元或6-元芳香杂环或脂杂环，而n15为0，1，2或3，且x)式-(X₂₂)_n22-S-X₂₃的硫醚或硫醇，其中X₂₂选自于以下组中：低碳数亚烷基，低碳数亚烯基，低碳数亚炔基，芳基以及杂芳基；X₂₃选自于以下组中：氢，低碳数烷基，全氟烷基，芳基以及杂芳基；而n22为0，1，2或3；xi)如下式所示的S-亚磺酰氨基其中X₁₆和X₁₇各自独立地选自于以下组中：氢，低碳数烷基，低碳数杂烷基，任选取代的芳基以及任选取代的杂芳基；xii)如下式所示的N-亚磺酰氨基其中X₁₆与X₁₇分别独立地选自于以下组中：氢，低碳数烷基，低碳数杂烷基，任选取代的芳基以及任选取代的杂芳基；b)R₆与R₇分别独立地选自于以下组中：氢和低碳数烷基；c)R₈是从下列基团中选择i)氢；ii)任选取代的C₁-C₈直链、支链或环状饱和或不饱和烷基；iii)氰基；其中X从CH和氮中选择；Y选自于以下组中：CH₂，NH，氧和硫；Z₁与Z₂分别独立地选自于以下组中：空白，氧，硫和CR₁₁R₁₂；其中R₁₁和R₁₂分别独立地选自于以下组中：氢，低碳数烷基，低碳数烷氧基，芳基，芳氧基，NH₂，卤素，全卤烷基和羟基；且其中R₁₃与R₁₄分别独自地选自于以下组中：氢，低碳数烷基，低碳数烷氧基，芳基，芳氧基，NH₂，卤素，全卤烷基和羟基；vi)式-C(O)R_E的任选取代的酰基，其中HOC(O)R_E为任何药物上可接受的酸；vii)或R₈相当于结构式I的平衡剂以形成二硫化物二聚体；d)Q选自于以下组中：键，氧，硫，-(CH₂)_m-，-(CH₂)_mNH-，-(CH₂)_m(CO)-，-(CH₂)_mNH(CO)-，以及-(CH₂)_mC(O)NH-，其中m为0-7，其中如果Q不对称，则Q可能以任意次序连接；且e)T选自于以下组中：氧、硫以及-NR₁₇，其中R₁₇选自氢，低碳数烷基以及芳基。