[发明专利]新型10－环已烯基苯基吡咯并苯并二氮杂－3－羧酰胺及其衍生物；保胎催产素受体拮抗剂无效
| 申请号： | 02808044.0 | 申请日： | 2002-04-11 |
| 公开（公告）号： | CN1501933A | 公开（公告）日： | 2004-06-02 |
| 发明（设计）人： | 阿米德·阿图罗·法伊利;威廉·詹宁斯·桑德斯;尤金·约翰·特雷布尔斯基;杰伊·斯科特·舒姆斯基 | 申请（专利权）人： | 惠氏公司 |
| 主分类号： | C07D487/04 | 分类号： | C07D487/04;A61K31/5517;A61P5/10;A61P15/06 |
| 代理公司： | 中原信达知识产权代理有限责任公司 | 代理人： | 王维玉;丁业平 |
| 地址： | 美国新*** | 国省代码： | 美国;US |
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| 摘要： | 本发明提供用作催产素受体竞争性拮抗剂的三环羧酰胺，以及其用于治疗，抑制或预防提前分娩，痛经和子宫内膜炎或者用于抑制剖腹产之前足月分娩和促进医疗设备产前输送的方法和药物组合物。这些化合物也用于增强受精率，增强生存率和协同农畜的动情期，以及预防和治疗中枢神经系统中催产素系统功能异常，包括强迫症(OCD)和神经精神病学障碍。 | ||
| 搜索关键词： | 新型 10 环已烯基 苯基 吡咯 二氮杂 羧酰胺 及其 衍生物 保胎 催产素 受体 拮抗剂 | ||
【主权项】：
1.式(I)的化合物：![]()
其中：![]()
是![]()
或![]()
R1和R2独立地选自氢，(C1-C6)烷基，卤素，氰基，三氟甲基，羟基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基，-OCF3，(C1-C6烷氧基)羰基，-NHCO[(C1-C6)低级烷基]，羧基，-CONH2，-CONH(C1-C6)烷基，或者-CON[(C1-C6)烷基]2；R3是选自氢，(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基，羟基，氨基，(C1-C6)烷基氨基、-CO(C1-C6)烷基、或者卤素的取代基；R4由部分B-C组成；其中：B选自以下基团：![]()
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C定义为：![]()
或![]()
其中：A是CH或者N；R5，R6，R7和R8独立地选自氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，低级烷氧基(C1-C6)烷基，(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6烷基)羰基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，(C3-C8)环烷基，甲酰基，(C3-C8环烷基)羰基，羧基，低级烷氧基羰基，(C3-C8环烷基)氧羰基，(芳基低级烷基)氧羰基，氨基甲酰基，-O-CH2-CH＝CH2，卤素，包括三氟甲基的卤代低级烷基，-OCF3，-S(低级烷基)，-OC(O)N[低级烷基]2，-CONH(低级烷基)，-CON[低级烷基]2，低级烷基氨基，二(低级烷基)氨基，二(低级烷基)氨基低级烷基，羟基，氰基，三氟甲基硫，硝基，氨基，低级烷基磺酰基，氨基磺酰基，低级烷基氨基磺酰基，萘基，苯基，或者![]()
R9选自氢，C1-C6烷基，羟基(C1-C6)烷基，低级烷氧基(C1-C6)烷基，(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基，(低级烷氧基)羰基，-CON[(C1-C6)烷基]2，氰基；或任选被卤素或者低级烷氧基取代的芳基；R10表示一个到两个取代基，其独立地选自氢，(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，低级烷氧基(C1-C6)烷基，(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基，低级烷基羰基，![]()
叠氮基，氨基，-NH[低级烷基]，-N[低级烷基]2，氨基羰基低级烷基，苯二酰亚氨基，氰基，卤素，低级烷基硫，芳氧基，芳基硫，任选被1-3个选自(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或者卤素的取代基取代的芳基；羟基，低级烷氧基，OSO2R34，或者OP’，其中P’是叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、羰基低级烷基、羰基三氟低级烷基、芳基低级烷基、芳基羰基、甲氧基甲基或者甲基硫甲基；前提是当R10表示两个取代基时，这两个取代基可以与和它们相连的环己烯环连接在一起形成C7-C12双环体系，包括但不局限于双环[3.2.1]辛-2-烯，或者(6，6-二甲基)双环[3.1.1]庚-2-烯；R选自氢，(C1-C6)烷基，-CCl3，-CF3，羟基，-O[(C1-C6)烷基]，-NHOR35，或者以下基团中任意一种：![]()
其中：R11和R12独立地选自氢，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，任选单或者二(低级烷基)取代的(C3-C8)环烷基，具有6-15个环碳原子以及任选一个环氮原子的双或者三环烷基；所述双或者三环基团任选通过低级烷基连接，其包括但不局限于金刚烷基，金刚烷低级烷基，冰片基，降冰片基或者奎宁环基；![]()
或![]()
(C3-C8环烷基)低级烷基，卤代低级烷基，氰基低级烷基，低级烷基硫醇，(低级烷氧基)羰基低级烷基，低级烷基硫低级烷基，吲哚基低级烷基；芳基，该芳基任选被1-3个以下取代基取代：低级烷基、羟基、低级烷氧基、芳基低级烷氧基、卤素、-CF3、-OCF3、-OCF2H、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、低级烷基酰胺基低级烷基、二低级烷基酰胺基低级烷基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、-SCF3、-SO2[低级烷基]、磺酰基(C3-C8)环烷基、![]()
或![]()
或者(C7-C12)芳烷基，其中芳基部分任选被卤素或者烷氧基取代；前提是R11和R12可以与和它们连接的氮原子一起形成含有2个氮原子的不饱和5-8元杂芳环；R13选自氢，(C1-C6)烷基，(C7-C12)芳烷基，或者-(CH2)p-N[低级烷基]2；R14和R15独立地选自氢，(C1-C6)烷基，或者(C7-C12)芳烷基，前提是R14和R15可以与它们所连接的氮原子一起形成5-7元饱和杂环，其任选含有一个另外的O或者S原子(以上环全部都任选被1个或1个以上的烷基取代)；或者含有1-3个氮原子的5元不饱和杂环；R16和R17独立地选自氢，(C1-C6)烷基，(C7-C12)芳烷基，(低级烷氧基)羰基，(芳基低级烷氧基)羰基，-CONH2，-CONH[(C1-C6)烷基]，-CON[(C1-C6)烷基]2；前提是R16和R17可以连接在一起形成5或者6元饱和环以形成双环体系，其任选包含有一个或多个低级烷基基团，包括但不限于1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷；R18是一个到三个独立地选自氢或者低级烷基的取代基；R19，当Y’＝CH2时，选自氢，低级烷基，-N[低级烷基]2，或者(C3-C8环烷基)氨基低级烷基；或者当Y’＝X’时，选自H或(C1-C6)烷基；R20选自氢，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，(C3-C8)环烷基，-CONH2，-CON[低级烷基]2，羰基低级烷基，低级烷基CONH[低级烷基]，低级烷基CON[低级烷基]2，(C3-C8环烷基)氨基羰基，(C3-C8环烷基)氨基羰基低级烷基，芳氨基羰基低级烷基，低级烷氧基羰基，低级烷氧基羰基低级烷基，-(CH2)p-N[低级烷基]2，-(CH2)p-N[低级链烯基]2，-CH[芳基]2，其中芳基任选被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或者卤素取代；![]()
苯并二噁茂基，苯并二噁茂基低级烷基，苯并二氧六环基，苯并二氧六环基低级烷基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，呋喃羰基，-SO2[低级烷基]，芳基，该芳基任选被一个到三个以下的取代基取代：氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、低级烷氧基、-CF3、-OCF3、OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-CO低级烷基、-CN、硝基、-SCH3、芳基低级烷氧基、芳基低级烷氧基羰基、吲哚基、吗啉代或者硫代吗啉代；或者(C7-C12)芳烷基，其中芳基部分任选被卤素或者低级烷氧基取代；R21和R22独立地选自氢，(C1-C6)烷基，或者(C7-C12)芳烷基；R23选自氢或者(C1-C6)烷基；R24选自(C1-C6)烷基，(C7-C12)芳烷基，低级烷氧羰基，或-SO2[低级烷基]；R25选自(C1-C6)烷基，(C7-C12)芳烷基，低级烷氧羰基，芳基低级烷氧羰基，-COOH，-CONH2，-CONH[低级烷基]，CONH[芳基低级烷基]，或CON[低级烷基]2；R26选自氢，低级烷氧羰基，芴基烷氧基羰基，芳基低级烷基，芳基低级烷氧羰基；R27和R28独立地选自氢，低级烷基，芳基低级烷基(芳基部分任选被羟基、烷氧基、或卤素取代)，或![]()
前提是R27和R28可以与它们所连接的碳一起形成3-6元饱和环；R29选自羟基，低级烷氧基，芳基低级烷氧基，氨基，-NH[低级烷基]，-N[低级烷基]2；R30和R31独立地选自氢，(C1-C6)烷基，(C7-C11)芳烷基，前提是R30和R31与它们所连接的氮原子一起可形成4-8元饱和杂环，其任选包含有一个另外的O，S或者N(低级烷基)，所有上述环均任选被一个或多个烷基取代；或者含有2-3个氮原子的5元不饱和杂环；R32选自氢，或者(C1-C6)烷基；R33是一个到三个选自氢或者(C1-C6)烷基的取代基；R34选自低级烷基，三氟低级烷基，或者任选被低级烷基取代的芳基；R35选自氢或者(C1-C6)烷基；X’是O，S，SO，或者SO2；Y’＝CH2或者X’；K＝Y’或者N[(C1-C6)烷基]；m是1-4的整数；n是1-4的整数；p是2-4的整数；q是1-5的整数；r是1-2的整数；s是0-1的整数；或者其可药用盐。
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