[发明专利]化合物

摘要

本发明涉及式(I)的化合物及其盐，制备这些化合物的方法，含有它们作为活性成分的药用组合物以及它们在制备用于在温血动物体内产生抗血管发生作用和/或血管通透性降低作用的药物中的用途。在式(I)中，环C是在环中含有至少1个氮原子且连接于Z的9或10－元双环杂芳基，该双环基团任选还含有1－3个独立选自O、S和N的杂原子，条件是所述环C不是喹唑啉、喹啉或噌啉基团；G₁、G₂、G₃、G₄和G₅中的任何一个是氮原子以及另外四个是－CH－，或者G₁、G₂、G₃、G₄和G₅都是－CH－；Z是－O－、－NH－、－S－、－CH₂－或者直接是键；取代基R¹可以连接到吲哚、氮杂吲哚或吲唑基的任何自由碳原子上；m是0－2的一个整数；R^b代表氢或其它如本文所定义的基团；R¹代表氢、羟基、卤素、C_1－4烷基或任何其它如本文所定义的基团；R²代表氢、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C_1－3烷基、C_1－3烷氧基、C_1－3烷硫基(alkylsulphanyl)、－NR³R⁴(其中R³和R⁴可以相同或不相同，每一个代表氢或者C_1－3烷基)或R⁵X¹－(其中R⁵和X¹如本文所定义)。所述式(I)的化合物或其药学上可接受盐具有抑制VEGF的作用，因此可用于治疗包括癌症和类风温性关节炎在内的疾病。

主权项

1.式I化合物或其盐在制备在温血动物如人体内产生抗血管发生和/或血管通透性减低作用的药物中的用途：其中：环C是在连接到Z的在环中含有至少1个氮原子和任选还含有1-3个独立选自O、S和N的杂原子的9或10-元双环杂芳族环，条件是环C不是喹唑啉、喹啉或噌啉基团；G₁、G₂、G₃、G₄和G₅中的任何一个是氮原子以及另外四个是-CH-，或者G₁、G₂、G₃、G₄和G₅都是-CH-；Z是-O-、-NH-或-S-；Z连接到是自由碳原子的G₁、G₂、G₃和G₄中的任何一个上；n是0-5的一个整数；取代基R¹中的任何一个可以连接到吲哚、氮杂吲哚或吲唑基的任何自由碳原子上，这些自由碳原子可以是G₁、G₂、G₃、G₄或G₅，或者可以在吲哚、氮杂吲哚或吲唑基的3-位上；m是0-2的一个整数；R^b代表氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、氨基C_1-4烷基、C_1-3烷基氨基C_1-4烷基、二(C_1-3烷基)氨基C_1-4烷基、C_2-5链烯基氨基C_1-4烷基、C_2-5炔基氨基C_1-4烷基、C_1-5烷基(环A)，其中环A选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基并且其中环A可以带有一个或更多个选自下列的取代基：C_1-4烷基、C_2-5链烯基、C_2-5炔基、羟基、氧代基、卤素、氰基、氰基C_1-4烷基、C_1-4烷基磺酰基和C_1-4链烷酰基；R¹代表氢、氧代基、羟基、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、氨基C_1-4烷基、C_1-3烷基氨基C_1-4烷基、二(C_1-3烷基)氨基C_1-4烷基、-C_1-5烷基(环B)，其中环B选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基；R²代表氢、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷硫基(alkyl sulphanyl)、-NR³R⁴(其中R³和R⁴可以相同或不相同，每一个代表氢或者C_1-3烷基)或R⁵X¹-(其中X¹直接代表键、-O-、-CH₂-、-OC(O)-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR⁶C(O)-、-C(O)NR⁷-、-SO₂NR⁸、-NR⁹SO₂-或-NR¹⁰-(其中R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰每一个独立代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，以及R⁵选自以下22个基团之一：1)氢、环氧乙烷基C_1-4烷基或C_1-5烷基(其可以是未取代或可以被一个  或更多个选自羟基、氟、氯、溴和氨基的基团取代)；2)C_1-5烷基X²C(O)R¹¹(其中X²代表-O-或-NR¹²-(其中R¹²代表氢、C_1-3  烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，R¹¹代表C_1-3烷基、-NR¹³R¹⁴或-OR¹⁵(其  中R¹³、R¹⁴和R¹⁵可以相同或不同，每一个代表氢、C_1-5烷基或C_1-3  烷氧基C_2-3烷基))；3)C_1-5烷基X³R¹⁶(其中X³代表-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-OC(O)-、  -NR¹⁷C(O)-、-C(O)NR¹⁸-、-SO₂NR⁴⁹-、-NR²⁰SO₂-或-NR²¹-(其中R¹⁷、  R¹⁸、R¹⁹、R²⁰和R²¹每一个独立代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3  烷基)，R¹⁶代表氢、C_1-3烷基、环戊基、环己基或具有1-2个独立选  自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基团，其中C_1-3烷  基可以带有1或2个选自氧代基、羟基、卤素和C_1-4烷氧基的取代  基并且该环状基团可以带有1或2个选自下列的取代基：氧代基、  羟基、卤素、氰基、C_1-4氰基烷基、C_1-4烷基、C_1-4羟基烷基、C_1-4  烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基磺酰基C_1-4烷基、C_1-4烷氧  基羰基、C_1-4氨基烷基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4烷  基氨基C_1-4烷基、二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、C_1-4烷基氨基C_1-4烷  氧基、二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷氧基和基团-(-O-)_f(C_1-4烷基)_g环D(其  中f是0或1，g是0或1，环D是具有1-2个独立选自O、S和N  的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基团，该环状基团可以带有一个  或更多个选自C_1-4烷基的取代基))；4)C_1-5烷基X⁴C_1-5烷基X⁵R²²(其中X⁴和X⁵可以相同或者不相同，每  一个是-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR²³C(O)-、-C(O)NR²⁴-、-SO₂NR²⁵-、  -NR²⁶SO₂-或-NR²⁷-(其中R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶和R²⁷每一个独立代表  氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，R²²代表氢、C_1-3烷基或C_1-3  烷氧基C_2-3烷基)；5)R²⁸(其中R²⁸是具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的4-、5-  或6-元饱和杂环基团(通过碳原子或氮原子连接)，该杂环基团可以  带有1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C_1-4  氰基烷基、C_1-4烷基、C_1-4羟基烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4链烷酰基、  C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷基磺酰基C_1-4烷基、  C_1-4烷氧基羰基、C_1-4氨基烷基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、  C_1-4烷基氨基C_1-4烷基、二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、C_1-4烷基氨基  C_1-4烷氧基、二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷氧基和基团-(-O-)_f(C_1-4烷基)_g  环D(其中f是0或1，g是0或1，环D是具有1-2个独立选自O、  S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基团，该环状基团可以带  有一个或更多个选自C_1-4烷基的取代基))；6)C_1-5烷基R²⁸(其中R²⁸如上所定义)；7)C_2-5链烯基R²⁸(其中R²⁸如上所定义)；8)C_2-5炔基R²⁸(其中R²⁸如上所定义)；9)R²⁹(其中R²⁹代表吡啶酮基团、苯基、或者具有1-3个选自O、N和  S的杂原子的5-6-元芳族杂环基团(通过碳原子或氮原子连接)，该吡  啶酮、苯基或芳族杂环基团可以带有最多可达5个选自下列的取代  基：羟基、卤素、氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4羟基烷基、C_1-4  氨基烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰  基、-C(O)NR³⁰R³¹、-NR³²C(O)R³³(其中R³⁰、R³¹、R³²和R³³可以相  同或不相同，每一个代表氢、C_1-4烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)和基  团-(-O-)_f(C_1-4烷基)_g环D(其中f是0或1，g是0或1，环D是具有  1-2个独立选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基团，  该环状基团可以带有一个或更多个选自C_1-4烷基的取代基))；10)C_1-5烷基R²⁹(其中R²⁹如上所定义)；11)C_2-5链烯基R²⁹(其中R²⁹如上所定义)；12)C_2-5炔基R²⁹(其中R²⁹如上所定义)；13)C_1-5烷基X⁶R²⁹(其中X⁶代表-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、NR³⁴C(O)-、-C(O)NR³⁵-、-SO₂NR³⁶-、-NR³⁷SO₂-或-NR³⁸-(其中R³⁴、R³⁵、R³⁶、R³⁷和R³⁸每一个独立代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，R²⁹如上所定义)；14)C_2-5链烯基X⁷R²⁹(其中X⁷代表-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、NR³⁹C(O)-、  -C(O)NR⁴⁰-、-SO₂NR⁴¹-、-NR⁴²SO₂-或-NR⁴³-(其中R³⁹、R⁴⁰、R⁴¹、  R⁴²和R⁴³每一个独立代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，R²⁹  如上所定义)；15)C_2-5炔基X⁸R²⁹(其中X⁸代表-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、NR⁴⁴C(O)-、  -C(O)NR⁴⁵-、-SO₂NR⁴⁶、-NR⁴⁷SO₂-或-NR⁴⁸-(其中R⁴⁴、R⁴⁵、R⁴⁶、  R⁴⁷和R⁴⁸每一个独立代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，R²⁹  如上所定义)；16)C_1-4烷基X⁹C_1-4烷基R²⁹(其中X⁹代表-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、  -NR⁴⁹C(O)-、-C(O)NR⁵⁰-、-SO₂NR⁵¹-、-NR⁵²SO₂-或-NR⁵³-(其中R⁴⁹、  R⁵⁰、R⁵¹、R⁵²和R⁵³每一个独立代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3  烷基)，R²⁹如上所定义)；17)C_1-4烷基X⁹C_1-4烷基R²⁸(其中X⁹和R²⁸如上所定义)；18)C_2-5链烯基，其可以是未取代或由一个或更多个选自下列的基团  取代：羟基、氟、氨基、C_1-4烷基氨基、N，N-二(C_1-4烷基)氨基、氨  基磺酰基、N-C_1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C_1-4烷基)氨基磺酰基；19)C_2-5炔基，其可以是未取代或由一个或更多个选自下列的基团取  代：羟基、氟、氨基、C_1-4烷基氨基、N，N-二(C_1-4烷基)氨基、氨基  磺酰基、N-C_1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C_1-4烷基)氨基磺酰基；20)C_2-5链烯基X⁹C_1-4烷基R²⁸(其中X⁹和R²⁸如上所定义)；21)C_2-5炔基X⁹C_1-4烷基R²⁸(其中X⁹和R²⁸如上所定义)；和22)C_1-4烷基R⁵⁴(C_1-4烷基)_q(X⁹)_rR⁵⁵(其中X⁹如上所定义，q是0或1，r是0或1，R⁵⁴和R⁵⁵每一个独立选自氢、C_1-3烷基、环戊基、环己基和具有1-2个独立选自O、S和N杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基团，其中C_1-3烷基可以带有1或2个选自氧代基、羟基、卤素和C_1-4烷氧基的取代基并且该环状基团可以带有1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C_1-4氰基烷基、C_1-4烷基、C_1-4羟基烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基磺酰基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基羰基、C_1-4氨基烷基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4烷基氨基C_1-4烷基、二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、C_1-4烷基氨基C_1-4烷氧基、二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷氧基和基团-(-O-)_f(C_1-4烷基)_g环D(其中f是0或1，g是0或1，环D是具有1-2个独立选自O、S和N杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基团，该环状基团可以带有一个或更多个选自C_1-4烷基的取代基)，条件是R⁵⁴不是氢)；以及另外其中R⁵X¹-中的任何C_1-5烷基、C_2-5链烯基或C_2-5炔基可以带有一个或更多个选自羟基、卤素和氨基的取代基)；条件是当环C是其中Z如本文所定义(但Z不是环C的部分，示出该基团是为了清楚起见)时，至少一个R²不是选自氢、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和NR^cR^b(其中每一个R^c和R^b独立代表氢、C_1-4烷基或苯基，所述苯基可以具有1-3个选自卤素、三氟甲基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基)。