[发明专利]用作PDE4同工酶抑制剂的嘧啶甲酰胺

摘要

本发明涉及式(1.0.0)化合物，以及药物组合物在治疗下列疾病中的应用炎性、呼吸系统和过敏性疾病和病症，尤其是哮喘；慢性堵塞性肺病(COPD)，包括慢性支气管炎、肺气肿、和支气管扩张；慢性鼻炎；和慢性窦炎。

主权项

1.式(1.0.0)的化合物：或其可药用盐，其中-j是0或1；-k是0或1；-m是0或1；-n是1或2；-W是-O-、-S(＝O)t-，其中t是0、1、或2；或-N(R3)-；其中-R3是-H、-(C1-C3)烷基、-OR12、苯基、或苄基；-RA和RB分别独立地选自-H、-F、-CF3、-(C1-C4)烷基、-(C3-C7)环烷基、苯基、或苄基；其中所述烷基、环烷基、苯基、或苄基可分别独立地被0-3个取代基R10取代；条件是：对于上述以及所有其它适用的RA和RB的含义，当作为RA或RB的取代基的R10具有-OR12、-OC(＝O)R12、或-OC(＝O)NR12R13的含义时，所述-OR12、-OC(＝O)R12、或-OC(＝O)NR12R13与作为E的含义的-OR12的位置关系不是邻位关系；其中R10选自-F、-Cl、-CF3、-CN、-OR12、(C1-C2)烷基、羟基(C1-C2)烷基、-O-C(＝O)R13、-O-C(＝O)NR12R13、-NR12R13、-NR12C(＝O)R13、-NR12C(＝O)OR13、-NR12S(＝O)2R13、和-S(＝O)2NR12R13；其中R12和R13分别独立地选自-H、-(C1-C4)烷基、苯基、或苄基；其中所述烷基、苯基、或苄基被0-3个选自F和Cl的取代基取代；或者-RA和RB一起形成式(1.1.0)的螺合基团，条件是m为1：其中-r和s独立地为0-4，条件是：r+s之和至少为1、但是不大于5；且-QA选自-CH2-、-CHF、-CF2、-N(R3)-、-O-；和-S(＝O)t-，其中t是0、1、或2；并且所述螺合基团在其任何一个或多个碳原子上、包括在定义QA的-CH2-的碳原子上被0-3个取代基R10取代，其中R3和R10具有与上述定义相同的含义；条件是：对于上述以及所有其它适用的RA和RB的含义，当作为RA或RB的取代基的R10具有-OR12、-OC(＝O)R12、或-OC(＝O)NR12R13的含义时，所述-OR12、-OC(＝O)R12、或-OC(＝O)NR12R13与作为E的含义的-OR12的位置关系不是邻位关系；-RC和RD具有与上述RA和RB的定义相同的含义，但是至少一个RC和RD必须是-H，并且它们彼此独立地以及独立于RA和RB来选择；-ZA独立地选自下列基团：-(a)饱和或不饱和的环状或二环(C3-C9)杂环基，所述杂环基选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三唑基、四唑基、2，3-苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-二氢异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、2H-1-苯并吡喃基、4H-1-苯并吡喃基、1H-2-苯并吡喃基、色满基、异色满基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、3H-2，1-苯并氧杂硫杂环戊烯基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噁唑基、2，1-苯并异噁唑基、1，2-苯并二硫杂环戊烯基、1，3-苯并二硫杂环戊烯基、苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、1，4-苯并二氧杂环己烷基、4H-3，1-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪基、1，4-苯并噻嗪基、1，2-苯并噻嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、噌啉基、1，2，3-苯并噻二唑基、2H-1，2，4-苯并噻二嗪基、2H-1，2，4-苯并噁二嗪基、苯并三嗪基、1，2，3-苯并三嗪基、1，2，4-苯并三嗪基、和苯并四嗪基；其中所述杂环基在其任何一个或多个氮原子上被0或1个R9取代基取代，其中-R9独立地选自-H；和-(C1-C4)烷基；并且其中所述杂环基在其任何一个或多个碳原子上被0-3个R16取代基取代，其中-R16独立地选自-F、-Cl、-CN、-OR12、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、-CF3、-C(＝O)OR12、-NO2、-NR12R13、羟基(C1-C4)烷基氨基、苯基、和苄基；其中R12和R13具有与上述定义相同的含义；并且所述烷基、烷氧基或环烷基分别独立地为0-3个R18取代基取代，其中R18独立地选自-F、-Cl、-CN、-OR12、-CF3、-NR12R13、和苯基；其中R12和R13具有与上述定义相同的含义；-且另外的ZA--(b)是独立地被0-3个R16取代基取代的单环(C3-C7)环烷基，其中，R16具有与上述定义相同的含义；-且另外的ZA-(c)被0-3个取代基R4取代的苯基或吡啶基，其中-R4是独立地选自下列的基团：-(1)-F、-Cl、-CN、-OR12、-S(＝O)pR12、-C(＝O)OR12、-OC(＝O)R12、-NO2、-C(＝O)NR12R13、-OC(＝O)NR12R13、-NR12R13、-NR14C(＝O)R12、-NR14C(＝O)OR12、-NR14S(＝O)pR12、和-S(＝O)pNR12R13；其中p是0、1、或2；且R12和R13具有与上述定义相同的含义；其中R14选自-H、-CH3、和-CH2CH3；-且另外的R4--(2)独立地为-(C1-C4)烷基或-(C1-C4)烷氧基，其中在上述R4的定义中的-OR12的R12具有-(C1-C4)烷基的含义；其中所述烷基或烷氧基分别独立地被0-3个取代基-F或-Cl取代；或被0或1个取代基(C1-C2)烷氧基羰基-、(C1-C2)烷基羰基-、或(C1-C2)烷基羰基氧基-取代；-且另外的R4--(3)独立地为苯基、苄基、或选自下列的杂环基：呋喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吡唑基、吡唑烷基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基、吡喃基、氮杂环丁烷基、吗啉基、对噻嗪基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、2-H-色烯基、色满基、苯并噻吩基、1-H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、和嘌呤基；其中所述苯基、苄基、或杂环基分别独立地被0-2个取代基R10取代，其中R10具有与上述定义相同的含义；或者-当ZA是苯基时，在相邻碳原子上的R4与它们所连接的碳原子以及它们是其一部分的苯环一起形成选自下列的苯并稠合的杂环基：2，3-苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-二氢异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、2H-1-苯并吡喃基、4H-1-苯并吡喃基、1H-苯并吡喃基、色满基、异色满基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、3H-2，1-苯并氧杂硫杂环戊烯基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噁唑基、2，1-苯并异噁唑基、1，2-苯并二硫杂环戊烯基、1，3-苯并二硫杂环戊烯基、苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、1，4-苯并二氧杂环己烷基、4H-3，1-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪基、1，4-苯并噻嗪基、1，2-苯并噻嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、噌啉基、1，2，3-苯并噻二唑基、2H-1，2，4-苯并噻二嗪基、2H-1，2，4-苯并噁二嗪基、苯并三嗪基、1，2，3-苯并三嗪基、1，2，4-苯并三嗪基、和苯并四嗪基；-ZB是苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、降冰片烷基、降冰片烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[3.3.0]辛基、二环[2.2.2]辛-5-烯基、二环[2.2.2]辛-7-烯基、二环[3.3.1]壬基、或金刚烷基；-R1和R2分别独立地选自-H、-F、-Cl、-OR12、-S(＝O)pR12、-C(＝O)OR12、-OC(＝O)R12、-CN、-NO2、-C(＝O)NR12R13、-NR12R13、和-S(＝O)pNR12R13；其中p是0、1、或2；且R12和R13具有与上述定义相同的含义；-E选自-H、-F、-Cl、-CN、-OR12、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、-CF3、-NO2、-NR12R13、-NR12S(＝O)2R13、和-S(＝O)2NR12R13；其中R12和R13具有与上述定义相同的含义；且-R7和R8分别独立地选自-H、-F、-Cl、-OR12、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、-CF3、-C(＝O)OR12、-NR12R13、羟基(C1-C4)烷基氨基、苯基、苄基；或选自下列的杂环基：吡咯基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡啶基、四唑基、吲哚基、和苯并咪唑基；其中所述苯基、苄基、或杂环基分别独立地被0-2个取代基R10取代，其中R10具有与上述定义相同的含义；-如果j或k是1，或者j和k同时为1，则式(1.0.0)化合物呈N-氧化物的形式。