[发明专利]胰高血糖素拮抗剂/反向激动剂

摘要

本发明涉及一种新型的化合物,具有拮抗胰高血糖素对胰高血糖素受体的作用。该作用来自于对胰高血糖素受体的拮抗效果。该化合物适用于治疗/预防以胰高血糖素为介质的疾病和状态,如1型糖尿病,2型糖尿病和肥胖。

主权项

1、通式(I)化合物以及其任何旋光异构体或几何异构体或互变异构型包括这些异构体的混合物或其可药用盐：其中：V是-C(O)OR2、-C(O)NR2R3、-C(O)NR2OR3、-S(O)2OR2、或其中：R2和R3独立地为氢或C1-6-烷基，R4是氢、卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR5、-NR5R6或C1-6-烷基，其中R5和R6独立地为氢或C1-6-烷基，A是或其中：b是0或1，n是0、1、2或3，R7是氢、C1-6-烷基或C3-8-环烷基-C1-6-烷基，R8和R9独立地为氢或C1-6-烷基，Y是-C(O)-、-S(O)2-、-O-或价键，Z是亚苯基或从含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳环衍生的二价基团，它可选地被1或2个选自氢、卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR10、-NR10R11和C1-6-烷基的R46和R47基取代，其中R10和R11独立地为氢或C1-6-烷基，或者-A-Y-Z-一起为R1是氢或C1-6-烷基，X是-(CH2)q-(CR13R14)r-(CH2)s-，或其中：r是0或1，q和s独立地为0、1、2或3，R12、R13、R14和R15独立地为氢或C1-6-烷基，D是或其中：W是-O-、-S-、-S(O)2-或-NR20-，W’是＝CR20’-或＝N-，R16、R17、R18和R19独立地为●氢、卤素、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR21、-NR21R22、-SR21、-NR21S(O)2R22、-S(O)2NR21R22、-S(O)NR21R22、-S(O)R21、-S(O)2R21、-OS(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-CH2C(O)NR21R22、-OCH2C(O)NR21R22、-CH2OR21、-CH2NR21R22、-OC(O)R21、-C(O)R21或-C(O)OR21，●C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基，其可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR21、-NR21R22、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21和-C(O)OR21，●C3-8-环烷基、C4-8-环烯基、杂环基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基、C3-8-环烷基氧基、C3-8-环烷基-C1-6-烷硫基、C3-8-环烷基硫基、C3-8-环烷基-C2-6-烯基、C3-8-环烷基-C2-6-炔基、C4-8-环烯基-C1-6-烷基、C4-8-环烯基-C2-6-烯基、C4-8-环烯基-C2-6-炔基、杂环基-C1-6-烷基、杂环基-C2-6-烯基或杂环基-C2-6-炔基，其中的环状部分可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR21、-NR21R22、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21和-C(O)OR21，C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基，其可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR21、-NR21R22、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21和-C(O)OR21，●芳基、芳氧基、芳氧基羰基、芳酰基、芳基-C1-6-烷氧基、芳基-C1-6-烷基、芳基-C2-6-烯基、芳基-C2-6-炔基、杂芳基、杂芳基-C1-6-烷基、杂芳基-C2-6-烯基或杂芳基-C2-6-炔基，其中的芳基和杂芳基部分可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：卤素、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR21、-NR21R22、-SR21、-NR21S(O)2R22、-S(O)2NR21R22、-S(O)NR21R22、-S(O)R21、-S(O)2R21、-OS(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-CH2C(O)NR21R22、-OCH2C(O)NR21R22、-CH2OR21、-CH2NR21R22、-OC(O)R21、-C(O)R21和-C(O)OR21，C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基，其可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR21、-NR21R22、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21和-C(O)OR21，其中R21和R22独立地为氢、-CF3、C1-6-烷基、三-C1-6-烷基甲硅烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、芳基、芳基-C1-6-烷基或杂芳基，或者R21和R22当连接在同一氮原子上时与所述氮原子一起可构成3至8元杂环，其可选地含有1或2个选自氮、氧和硫的其他杂原子，并可选地含有1或2个双键，或者基团R16至R19中的两个当位于相邻位置时一起可构成-(CR16’R17’)a-O-(CR18’R19’)c-O-桥，其中：a是0、1或2，c是1或2，R16’、R17’、R18’和R19’独立地为氢、C1-6-烷基或卤素，R20和R20’独立地为氢、C1-6-烷基、C3-8-环烷基或C3-8-环烷基-C1-6-烷基，E是3至9元的单环或二环，其可选地含有1或2个双键并可选地含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子，其中1或2个R23和R24基可以连接到相同或不同的环碳原子上且其中若存在环氮原子时R31基可以连接到环氮原子上，或者是或其中：m和p独立地为0、1、2、3或4，条件是当m和p都存在于同一个分子式中时，m和p至少有一个不为0，R23和R24独立地为●氢、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36或-C(O)OR36，●C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基，其可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36和-C(O)OR36，●C3-8-环烷基、C3-8-亚环烷基、C4-8-环烯基、杂环基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基-C2-6-烯基、C3-8-环烷基-C2-6-炔基、C4-8-环烯基-C1-6-烷基、C4-8-环烯基-C2-6-烯基、C4-8-环烯基-C2-6-炔基、杂环基-C1-6-烷基、杂环基-C2-6-烯基或杂环基-C2-6-炔基，其中的环状部分可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36和-C(O)OR36，C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基，其可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36和-C(O)OR36，●芳基、芳氧基、芳酰基、芳基-C1-6-烷氧基、芳基-C1-6-烷基、芳基-C2-6-烯基、芳基-C2-6-炔基、杂芳基、杂芳基-C1-6-烷基、杂芳基-C2-6-烯基或杂芳基-C2-6-炔基，其中的芳基和杂芳基部分可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：卤素、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR36、-NR36R37、-SR36、-NR36S(O)2R37、-S(O)2NR36R37、-S(O)NR36R37、-S(O)R36、-S(O)2R36、-OS(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、-NR36C(O)R37、-CH2C(O)NR36R37、-OCH2C(O)NR36R37、-CH2OR36、-CH2NR36R37、-OC(O)R36、-C(O)R36和-C(O)OR36，C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基，其可选地被选自下列成员的一个或多个取代基取代：-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36和-C(O)OR36，其中R36和R37独立地为氢、C1-6-烷基或芳基，其中的芳基部分可选地被一个或多个选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR38、-NR38R39和C1-6-烷基的取代基取代，其中R38和R39独立地为氢或C1-6-烷基，或者R36和R37当连接在同一氮原子上时与所述氮原子一起可构成3至8元杂环，其可选地含有1或2个选自氮、氧和硫的其他杂原子，并可选地含有1或2个双键，或者R23和R24当连接在同一环碳原子或不同的环碳原子上时一起可构成基团-O-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-O-、-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-或-S-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-S-，其中：t和l独立地为0、1、2、3、4或5，R40和R41独立地为氢或C1-6-烷基，R25至R30独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-NO2、-OR42、-NR42R43、C1-6-烷基、C3-8-环烷基或C4-8-环烯基，其中R42和R43独立地为氢或C1-6-烷基，或者R42和R43当连接在同一氮原子上时与所述氮原子一起可构成3至8元杂环，其可选地含有1或2个选自氮、氧和硫的其他杂原子，并可选地含有1或2个双键，R31、R32和R33独立地为氢或C1-6-烷基，R34和R35独立地为●氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷酰基、-C(O)NR44R45或-S(O)2R45，●芳基、芳酰基、芳基-C1-6-烷氧基、芳基-C1-6-烷酰基或芳基-C1-6-烷基，其中的芳基部分可选地被选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR44、-NR44R45和C1-6-烷基的一个或多个取代基取代，其中R44和R45独立地为氢或C1-6-烷基，或者R34和R35当连接在碳原子上时与所述碳原子一起可构成3至8元环，其可选地含有1或2个选自氮、氧或硫的杂原子，并可选地含有1或2个双键，或者R34和R35当连接在氮原子上时与所述氮原子一起可构成3至8元杂环，其可选地含有1或2个选自氮、氧或硫的其他杂原子，并可选地含有1或2个双键。