[发明专利]糖皮质激素受体调制剂

摘要

本发明提供式(I)的非甾族化合物,它们是甾族受体、具体为糖皮质激素受体的选择性调制剂(即激动剂和拮抗剂)。本发明也提供含有这些化合物的药物组合物和使用这些化合物的方法,以治疗需要糖皮质激素受体激动剂和/或拮抗剂疗法的动物。糖皮质激素受体调制剂可用于治疗诸如肥胖、糖尿病、炎症和其他下述疾病。本发明还提供用于制备这些化合物的中间体和方法。

主权项

1、式I化合物、其异构体、所述化合物或异构体的前体药物、或者所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐；其中m是1或2；---代表任选的键；A选自下组：D是CR7、CR7R16、N、NR7或O；E是C、CR6或N；F是CR4、CR4R5或O；G、H和I以及来自A环中的2个碳原子或来自B环中的2个碳原子一起构成包含一个或更多N、O或S原子的5元杂环；其条件是每个环至多有O和S之一；J、K、L和M以及来自B环中的2个碳原子一起构成包含一个或更多N原子的6元杂环；X是a)不存在的、b)-CH2-、c)-CH(OH)-或d)-C(O)-；R1是a)-H、b)-Z-CF3、c)-(C1-C6)烷基、d)-(C2-C6)烯基、e)-(C2-C6)炔基、f)-CHO、g)-CH＝N-OR12、h)-Z-C(O)OR12、i)-Z-C(O)-NR12R13、j)-Z-C(O)-NR12-Z-het、k)-Z-NR12R13、l)-Z-NR12het、m)-Z-het、n)-Z-O-het、o)-Z-芳基′、p)-Z-O-芳基′、q)-CHOH-芳基′或r)-C(O)-芳基′，其中取代基o)至r)中的芳基′独立地被0、1或2个下列基团取代：-Z-OH、-Z-NR12R13、-Z-NR12-het、-C(O)NR12R13、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)OH、-C(O)-het、-NR12-C(O)-(C1-C6)烷基、-NR12-C(O)-(C2-C6)烯基、-NR12-C(O)-(C2-C6)炔基、-NR12-C(O)-Z-het、-CN、-Z-het、-O-(C1-C3)烷基-C(O)-NR12R13、-O-(C1-C3)烷基-C(O)O(C1-C6)烷基、-NR12-Z-C(O)O(C1-C6)烷基、-N(Z-C(O)O(C1-C6)烷基)2、-NR12-Z-C(O)-NR12R13、-Z-NR12-SO2-R13、-NR12-SO2-het、-C(O)H、-Z-NR12-Z-O(C1-C6)烷基、-Z-NR12-Z-NR12R13、-Z-NR12-(C3-C6)环烷基、-Z-N(Z-O(C1-C6)烷基)2、-SO2R12、-SOR12、-SR12、-SO2NR12R13、-O-C(O)-(C1-C4)烷基、-O-SO2-(C1-C4)烷基、-卤素或-CF3；每次出现的Z独立地是a)-(C0-C6)烷基、b)-(C2-C6)烯基或c)-(C2-C6)炔基；R2是a)-H、b)-卤素、c)-OH、d)被0或1个-OH取代的-(C1-C6)烷基、e)-NR12R13、f)-Z-C(O)O(C1-C6)烷基、g)-Z-C(O)NR12R13、h)-O-(C1-C6)烷基、i)-Z-O-C(O)-(C1-C6)烷基、j)-Z-O-(C1-C3)烷基-C(O)-NR12R13、k)-Z-O-(C1-C3)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基、l)-O-(C2-C6)烯基、m)-O-(C2-C6)炔基、n)-O-Z-het、o)-COOH、p)-C(OH)R12R13或q)-Z-CN；R3是a)-H，b)-(C1-C10)烷基，其中除连接碳原子以外的1或2个碳原子可以任选地被1或2个独立地选自S、O和N的杂原子代替，并且其中每个碳原子被0、1或2个Ry取代，c)被0、1或2个Ry取代的-(C2-C10)烯基，d)-(C2-C10)炔基，其中除连接碳原子以外的1个碳原子可以任选地被1个氧原子代替，并且其中每个碳原子被0、1或2个Ry取代，e)-CH＝C＝CH2、f)-CN、g)-(C3-C6)环烷基、h)-Z-芳基、i)-Z-het、j)-C(O)O(C1-C6)烷基、k)-O(C1-C6)烷基、l)-Z-S-R12、m)-Z-S(O)-R12、n)-Z-S(O)2-R12、o)-CF3、p)-NR12O-(C1-C6)烷基或q)-CH2ORy；其条件是若在C环的CR2R3(7位)与F部分(8位)之间存在双键，则R2和R3中的一个是不存在的；每次出现的Ry独立地是a)-OH、b)-卤素、c)-Z-CF3、d)-Z-CF(C1-C3烷基)2、e)-CN、f)-NR12R13、g)-(C3-C6)环烷基、h)-(C3-C6)环烯基、i)-(C0-C3)烷基-芳基、j)-het或k)-N3；或者R2和R3一起构成a)＝CHR11、b)＝NOR11、c)＝O、d)＝N-NR12、e)＝N-NR12-C(O)-R12、f)环氧乙烷基或g)1，3-二氧杂环戊-4-基；每次出现的R4和R5独立地是a)-H、b)-CN、c)被0至3个卤素取代的-(C1-C6)烷基、d)被0至3个卤素取代的-(C2-C6)烯基、e)被0至3个卤素取代的-(C2-C6)炔基、f)被0至3个卤素取代的-O-(C1-C6)烷基、g)被0至3个卤素取代的-O-(C2-C6)烯基、h)被0至3个卤素取代的-O-(C2-C6)炔基、i)卤素、j)-OH、k)(C3-C6)环烷基或l)(C3-C6)环烯基；或者R4和R5一起构成＝O；R6是a)-H、b)-CN、c)被0至3个卤素取代的-(C1-C6)烷基、d)被0至3个卤素取代的-(C2-C6)烯基、e)被0至3个卤素取代的-(C2-C6)炔基或f)-OH；每次出现的R7和R16独立地是a)-H、b)-卤素、c)-CN、d)被0至3个卤素取代的-(C1-C6)烷基、e)被0至3个卤素取代的-(C2-C6)烯基或f)被0至3个卤素取代的-(C2-C6)炔基；其条件是若D是NR7，则R7不是-CN或-卤素；或者R7和R16一起构成＝O；每次出现的R8、R9、R14和R15独立地是a)-H、b)-卤素、c)被0至3个卤素取代的-(C1-C6)烷基、d)被0至3个卤素取代的-(C2-C6)烯基、e)被0至3个卤素取代的-(C2-C6)炔基、f)-CN、g)-(C3-C6)环烷基、h)-(C3-C6)环烯基、i)-OH、j)-O-(C1-C6)烷基、k)-O-(C1-C6)烯基、l)-O-(C1-C6)炔基、m)-NR12R13、n)-C(O)OR12或o)-C(O)NR12R13；或者R8和R9一起在C环上构成＝O；其条件是若m是2，则仅有一套R8和R9一起构成＝O；或者R14和R15一起构成＝O；其条件是若R14和R15一起构成＝O，则D不是CR7，E不是C；R10是a)-(C1-C10)烷基，被0至3个独立地选自-卤素、-OH和-N3的取代基取代，b)-(C2-C10)烯基，被0至3个独立地选自-卤素、-OH和-N3的取代基取代，c)-(C2-C10)炔基，被0至3个独立地选自-卤素、-OH和-N3的取代基取代，d)-卤素、e)-Z-CN、f)-OH、g)-Z-het、h)-Z-NR12R13、i)-Z-C(O)-het、j)-Z-C(O)-(C1-C6)烷基、k)-Z-C(O)-NR12R13、l)-Z-C(O)-NR12-Z-CN、m)-Z-C(O)-NR12-Z-het、n)-Z-C(O)-NR12-Z-芳基、o)-Z-C(O)-NR12-Z-NR12R13、p)-Z-C(O)-NR12-Z-O(C1-C6)烷基、q)-(C0-C6)烷基-C(O)OH、r)-Z-C(O)O(C1-C6)烷基、s)-Z-O-(C0-C6)烷基-het、t)-Z-O-(C0-C6)烷基-芳基、u)被0至2个Rx取代的-Z-O-(C1-C6)烷基、v)-Z-O-(C1-C6)烷基-CH(O)、w)-Z-O-(C1-C6)烷基-NR12-het、x)-Z-O-Z-het-Z-het、y)-Z-O-Z-het-Z-NR12R13、z)-Z-O-Z-het-C(O)-het、a1)-Z-O-Z-C(O)-het、b1)-Z-O-Z-C(O)-het-het、c1)-Z-O-Z-C(O)-(C1-C6)烷基、d1)-Z-O-Z-C(S)-NR12R13、e1)-Z-O-Z-C(O)-NR12R13、f1)-Z-O-Z-(C1-C3)烷基-C(O)-NR12R13、g1)-Z-O-Z-C(O)-O(C1-C6)烷基、h1)-Z-O-Z-C(O)-OH、i1)-Z-O-Z-C(O)-NR12-O(C1-C6)烷基、j1)-Z-O-Z-C(O)-NR12-OH、k1)-Z-O-Z-C(O)-NR12-Z-NR12R13、l1)-Z-O-Z-C(O)-NR12-Z-het、m1)-Z-O-Z-C(O)-NR12-SO2-(C1-C6)烷基、n1)-Z-O-Z-C(＝NR12)(NR12R13)、o1)-Z-O-Z-C(＝NOR12)(NR12R13)、p1)-Z-NR12-C(O)-O-Z-NR12R13、q1)-Z-S-C(O)-NR12R13、r1)-Z-O-SO2-(C1-C6)烷基、s1)-Z-O-SO2-芳基、t1)-Z-O-SO2-NR12R13、u1)-Z-O-SO2-CF3、v1)-Z-NR12C(O)OR13或w1)-Z-NR12C(O)R13；或者R9和R10一起在式A-5部分上构成a)＝O或b)＝NOR12；R11是a)-H、b)-(C1-C5)烷基、c)-(C3-C6)环烷基或d)-(C0-C3)烷基-芳基；每次出现的R12和R13独立地是a)-H，b)-(C1-C6)烷基，其中除连接碳原子以外的1或2个碳原子可以任选地被1或2个独立地选自S、O和N的杂原子代替，并且其中每个碳原子被0至6个卤素取代，c)被0至6个卤素取代的-(C2-C6)烯基，或d)-(C1-C6)炔基，其中除连接碳原子以外的1个碳原子可以任选地被1个氧原子代替，并且其中每个碳原子被0至6个卤素取代；或者R12和R13与N一起构成het；或者R6和R14或R15一起构成1，3-二氧杂环戊基；芳基是a)被0至3个Rx取代的苯基、b)被0至3个Rx取代的萘基或c)被0至3个Rx取代的联苯；het是含有一(1)至三(3)个杂原子的5-、6-或7-元饱和、部分饱和或不饱和环，杂原子独立地选自由氮、氧和硫组成的组；并且包括任意的二环基团，其中任意上述杂环是与苯环或另一个杂环稠合的；氮可以是被氧化的状态，得到N-氧化物的形式；并且被0至3个Rx取代；每次出现的Rx独立地是a)-卤素、b)-OH、c)-(C1-C6)烷基、d)-(C2-C6)烯基、e)-(C2-C6)炔基、f)-O(C1-C6)烷基、g)-O(C2-C6)烯基、h)-O(C2-C6)炔基、i)-(C0-C6)烷基-NR12R13、j)-C-(O)-NR12R13、k)-Z-SO2R12、l)-Z-SOR12、m)-Z-SR12、n)-NR12-SO2R13、o)-NR12-C(O)-R13、p)-NR12-OR13、q)-SO2-NR12R13、r)-CN、s)-CF3、t)-C(O)(C1-C6)烷基、u)＝O、v)-Z-SO2-苯基或w)-Z-SO2-het′；芳基′是苯基、萘基或联苯；het′是含有一(1)至三(3)个杂原子的5-、6-或7-元饱和、部分饱和或不饱和环，杂原子独立地选自由氮、氧和硫组成的组；包括任意的二环基团，其中任意上述杂环是与苯环或另一个杂环稠合的；其条件是：1)X-R1不是氢或甲基；2)若R9和R10是A环上的取代基，则它们不是一-或二-甲氧基；3)若R2和R3一起构成＝CHR11或＝O，其中R11是-O(C1-C6)烷基，则-X-R1不是(C1-C4)烷基；4)若R2和R3一起构成＝O，且R9是A环上的氢；或者若R2是羟基，R3是氢，且R9是A环上的氢，则R10不是A环2-位上的-O-(C1-C6)烷基或-O-CH2-苯基；5)若X-R1是(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基或(C2-C4)炔基，则R9和R10在一起时不是一-羟基或＝O，包括其二醇形式；6)若X不存在，则R1不是含有直接与B环和C环接合处连接的、选自N、O或S的杂原子的部分。