[发明专利]一种盐酸考尼伐坦关键中间体的合成方法

摘要

本发明公开了一种盐酸考尼伐坦关键中间体的合成方法，该方法包括：在缚酸剂中，苯胺与4‑卤丁酸乙酯发生N‑烷基化反应，再以氯甲酸甲酯作为保护基，与4‑(苯胺)丁酸乙酯反应，然后，经碱水解，得到4‑(N‑甲氧羰基苯胺基)丁酸；4‑(N‑甲氧羰基苯胺基)丁酸在多聚磷酸的催化下，得到目标产物；或者先在氯化亚砜的作用下，发生酰化反应，再在无水三氯化铝的催化下，得到目标产物。本发明以氯甲酸甲酯作为保护基，通过先N‑烷基化取代反应，再N保护，然后碱水解的合成路线，不仅得到了高收率、高纯度的盐酸考尼伐坦关键中间体，而且合成方法具有原料易得、且价格便宜，节约溶剂以及无需使用相转移催化剂的优点。

主权项

1.一种盐酸考尼伐坦关键中间体的合成方法，其特征在于，包括：(1)在缚酸剂存在的条件下，苯胺与4‑卤丁酸乙酯发生N‑烷基化反应，生成4‑(苯胺)丁酸乙酯；所述4‑卤丁酸乙酯为4‑溴丁酸乙酯或4‑氯丁酸乙酯；(2)在缚酸剂存在的条件下，以氯甲酸甲酯作为保护基，与4‑(苯胺)丁酸乙酯反应，生成4‑(N‑甲氧羰基苯胺基)丁酸乙酯；(3)在溶剂中，4‑(N‑甲氧羰基苯胺基)丁酸乙酯经碱水解，得到4‑(N‑甲氧羰基苯胺基)丁酸；(4)采用步骤(a)或者步骤(b‑1)～(b‑2)；(a)在有机溶剂中，4‑(N‑甲氧羰基苯胺基)丁酸在多聚磷酸的催化下，发生傅克酰基化反应，得到1‑甲氧羰基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑1‑苯并氮杂‑5‑酮；(b‑1)在有机溶剂中，4‑(N‑甲氧羰基苯胺基)丁酸先在氯化亚砜的作用下，发生酰化反应，得到4‑(N‑甲氧羰基苯胺基)丁酰氯；(b‑2)4‑(N‑甲氧羰基苯胺基)丁酰氯在无水三氯化铝的催化下，进行傅克酰基化反应，得到1‑甲氧羰基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑1‑苯并氮杂‑5‑酮。