[发明专利]一种双级脑靶向聚合物胶束递药系统的制备方法和应用

摘要

本发明涉及一种双级脑靶向聚合物胶束的制备方法和应用，其特征在于：它是利用亲水性分子（Ang‑2‑聚乙二醇‑β‑环糊精和cRGD‑聚乙二醇‑β‑环糊精）与疏水性分子（金刚烷‑聚已内酯‑异硫氰酸荧光素）之间的主客体相互作用形成双级靶向胶束。该胶束内核可以包载疏水性抗肿瘤药，通过表面靶向肽（Ang‑2和cRGD）介导的内吞途径穿透血脑屏障并进入胶质瘤细胞，增强化疗药物的治疗效果、降低毒副作用。本发明提供的胶束稳定性高，亲疏水链长和比例可控，靶向效率高，制备方法简单，易于操作，便于后续开发和产业化。

主权项

1.一种双级脑靶向聚合物胶束递药系统的制备方法，其步骤是：A、亲水性主体分子的制备：(1) 称取单‑(6‑对甲苯磺酰基)‑β‑环糊精，溶于无水乙二胺中，在惰性气体保护下40~90oC反应1~48小时，将反应溶液滴入沉淀剂中得到白色固体，即单‑6‑乙二胺‑β‑环糊精，所述的沉淀剂为乙醇、丙酮中的任一种；(2) 称取单‑6‑乙二胺‑β‑环糊精和马来酰亚胺‑聚乙二醇‑琥珀酰亚胺酯，分别溶于蒸馏水中，将两份溶液混合后搅拌过夜，然后转移至透析袋内对蒸馏水透析，每12~36 h更换一次蒸馏水，共1~4次，所述透析袋的截留分子量为3000，最后冻干透析液得到马来酰亚胺‑聚乙二醇‑β‑环糊精；(3) 称取马来酰亚胺‑聚乙二醇‑β‑环糊精和Ang‑2多肽，分别溶于蒸馏水中，将两种溶液混合后搅拌，然后转移至透析袋内对蒸馏水透析，每12~36 h更换一次蒸馏水，共1~4次，最后冻干透析液得到Ang‑2‑聚乙二醇‑β‑环糊精；(4) 按照步骤(3)的方法，称取马来酰亚胺‑聚乙二醇‑β‑环糊精和cRGD多肽，分别溶于蒸馏水中，将两种溶液混合后搅拌，然后转移至透析袋内对蒸馏水透析，每12~36 h更换一次蒸馏水，共1~4次，最后冻干透析液得到cRGD‑聚乙二醇‑β‑环糊精；(5) 按照步骤(3)的方法，称取马来酰亚胺‑聚乙二醇‑β‑环糊精和巯基乙醇，分别溶于蒸馏水中，将两种溶液混合后搅拌，然后转移至透析袋内对蒸馏水透析，每12~36 h更换一次蒸馏水，共1~4次，最后冻干透析液得到巯基乙醇‑聚乙二醇‑β‑环糊精；B、疏水性客体分子的制备：(1) 称取1‑金刚烷醇、ε‑已内酯和辛酸亚锡，置于含磁子的硅烷化长颈玻璃瓶中，真空密封后在20~150°C反应1~48 h，将反应液滴入沉淀剂中得到白色沉淀，即金刚烷‑聚已内酯，所述的沉淀剂为甲醇、乙醚中的任一种；(2) 称取金刚烷‑聚已内酯溶于20 mL 二甲基亚砜溶液中，再加入异硫氰酸荧光素，在避光处搅拌后转移至透析袋内，然后置于蒸馏水中透析，冻干透析液得到金刚烷‑聚已内酯‑异硫氰酸荧光素；C、空白胶束和载药胶束的制备：(1) 空白双靶向胶束：分别称取Ang‑2‑聚乙二醇‑β‑环糊精和cRGD‑聚乙二醇‑β‑环糊精，溶于5 mL 蒸馏水中；另称取金刚烷‑聚已内酯‑异硫氰酸荧光素溶于1 mL二甲基亚砜中，室温下将二甲基亚砜溶液逐滴滴入水溶液中，边滴边搅拌，将混合溶液装入透析袋内并置于蒸馏水中透析，最后冻干透析液得到一种空白双级脑靶向胶束，所述的透析袋的截留分子量为8000~14000；(2) 载药双靶向胶束：称取脱盐阿霉素，溶于0.5 mL DMSO溶液，室温下将该溶液逐滴滴入上述步骤(1)的空白双靶向胶束水溶液中，边滴边搅拌，搅拌1~48 h后，将混合溶液装入透析袋内并置于蒸馏水中透析，最后冻干透析液得到一种载药双级脑靶向胶束递药系统；(3) 载药无靶向胶束：称取巯基乙醇‑聚乙二醇‑β‑环糊精，溶于5 mL 蒸馏水中；另称取金刚烷‑聚已内酯‑异硫氰酸荧光素溶于1 mL二甲基亚砜溶液中，室温下将二甲基亚砜溶液逐滴滴入水溶液中，边滴边搅拌，将混合液装入透析袋内并置于蒸馏水中透析，得到空白无靶向胶束水溶液；称取脱盐阿霉素，溶于0.5 mL 二甲基亚砜溶液中，将该溶液逐滴滴入空白无靶向胶束水溶液中，边滴边搅拌，搅拌1~48 h后，将混合溶液装入透析袋内并置于蒸馏水中透析，最后冻干透析液得到一种载药无靶向胶束。