[发明专利]小分子蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)抑制剂和治疗方法

摘要

提供了式(I)、(II)、(III)，和(IV)化合物，其有效抑制蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)。还提供了使用所述化合物的方法，包括治疗癌症的方法，抑制细胞中的PRMT5活性的方法，和治疗与增加的PRMT5活性相关联的疾病的方法。

主权项

1.式(I)、式(II)、式(III)，或者式(IV)化合物或其药学上可接受的盐:其中在式(I)中:R¹为氢、卤素、C₁‑C₈烷基、C₃‑C₆环烷基、杂环烷基、芳基，或者杂芳基；R²为C₁‑C₈烷基、C₂‑C₈烯基、C₃‑C₆环烷基、C₃‑C₆环烷基烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、C₁‑C₈烷氧基、C₃‑C₆环烷基氧基、芳基氧基、卤素、C₁‑C₈卤代烷氧基、C₁‑C₈卤代烷基、卤代芳基、卤代芳基氧基、‑CN、‑NO₂、‑(CH₂)_nC(O)R⁵、‑(CH₂)_nCO₂R⁵、‑(CH₂)_nC(O)NR⁵R⁶、‑(CH₂)_nNR⁵C(O)R⁶，或者‑(CH₂)_nNR⁵R⁶；R³为羟基、C₁‑C₈烷基、C₂‑C₈烯基、C₃‑C₆环烷基、C₃‑C₆环烷基烷基、C₁‑C₈烷氧基、C₃‑C₆环烷基氧基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、芳基氧基、卤素、C₁‑C₈卤代烷基、C₁‑C₈卤代烷氧基、卤代芳基、卤代芳基氧基、‑CN、‑NO₂、‑C(O)R⁵、‑CO₂R⁵、‑C(O)NR⁵R⁶、‑NR⁵C(O)R⁶、‑(CH₂)_nNR⁵R⁶、‑(CH₂)_nSO₂NR⁵R⁶、‑(CH₂)_nSO₂R⁵、芳基；或者两个R³部分和它们连接的苯基形成任选取代的萘基；R⁴为H、羟基、C₁‑C₈烷基、C₂‑C₈烯基、C₃‑C₆环烷基、C₁‑C₈卤代烷基、‑CN、‑NO₂、‑(CH₂)_nNR⁵R⁶、杂环烷基、芳基，或者杂芳基；X为键、‑(CH₂)_oCR⁵R⁶‑、‑CR⁵R⁶(CH₂)_o‑、‑(CH₂)_oNR⁵‑、‑NR⁵(CH₂)_o‑、‑(CH₂)_oO‑，或者‑O(CH₂)_o‑,R⁵和R⁶为相同的或者不同的以及各自为H或者C₁‑C₈烷基；m、n，和o为相同的或者不同的以及各自为0或者1‑5的整数；其中在式(II)中:R⁵为卤素、杂环烷基，或者杂芳基；R⁶为C₁‑C₈烷基、C₂‑C₈烯基、C₃‑C₆环烷基、C₃‑C₆环烷基烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、C₁‑C₈烷氧基、C₃‑C₆环烷基氧基、芳基氧基、卤素、C₁‑C₈卤代烷氧基、C₁‑C₈卤代烷基、卤代芳基、卤代芳基氧基、‑CN、‑NO₂、‑(CH₂)_nC(O)R⁹、‑(CH₂)_nCO₂R⁹、‑(CH₂)_nC(O)NR⁹R¹⁰、‑(CH₂)_nNR⁹C(O)R¹⁰、‑(CH₂)_nNR⁹R¹⁰、‑NR¹¹(CH₂)_nNR⁹R¹⁰；或者两个R⁶部分和它们连接的苯基形成任选取代的萘基；R⁷为羟基、C₁‑C₈烷基、C₂‑C₈烯基、C₃‑C₆环烷基、C₃‑C₆环烷基烷基、C₁‑C₈烷氧基、C₃‑C₆环烷基氧基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、芳基氧基、卤素、C₁‑C₈卤代烷基、C₁‑C₈卤代烷氧基、卤代芳基、卤代芳基氧基、‑CN、‑NO₂、‑C(O)R⁹、‑CO₂R⁹、‑C(O)NR⁹R¹⁰、‑NR⁹C(O)R¹⁰、‑(CH₂)_nNR⁹R¹⁰、‑(CH₂)_nSO₂NR⁹R¹⁰、‑(CH₂)_nSO₂R⁹、芳基；或者两个R⁷部分和它们连接的苯基形成任选取代的萘基；R⁸为H、羟基、C₁‑C₈烷基、C₂‑C₈烯基、C₃‑C₆环烷基、C₁‑C₈卤代烷基、‑CN、‑NO₂、‑(CH₂)_nNR⁹R¹⁰、杂环烷基、芳基，或者杂芳基；X为键、‑(CH₂)_oCR⁹R¹⁰‑、‑CR⁹R¹⁰(CH₂)_o‑、‑(CH₂)_oNR⁹‑、‑NR⁹(CH₂)_o‑、‑(CH₂)_oO‑，或者‑O(CH₂)_o‑,R⁹、R¹⁰和R¹¹为相同的或者不同的以及各自为H或者C₁‑C₈烷基；m、n和o为相同的或者不同的以及各自为0或者1‑5的整数；其中在式(III)中:R^1A和R^2A为相同的或者不同的以及各自为氢、C₁‑C₈烷基、C₂‑C₈烯基、C₃‑C₆环烷基、C₃‑C₆环烷基烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、羟基、C₁‑C₈烷氧基、C₃‑C₆环烷基氧基、芳基氧基、卤素、C₁‑C₈卤代烷氧基、C₁‑C₈卤代烷基、卤代芳基、卤代芳基氧基、‑CN、‑NO₂、‑(CH₂)_nC(O)R^11A、‑(CH₂)_nCO₂R^11A、‑(CH₂)_nC(O)NR^11AR^12A、‑(CH₂)_nNR^11AC(O)R^12A，或者‑(CH₂)_nNR^11AR^12A；其中除了氢、羟基、卤素、‑CN，和‑NO₂以外的每一基团为任选取代的；X^1A为O、S，或者‑NR^11A；R^11A和R^12A为相同的或者不同的以及各自为H或者C₁‑C₈烷基；m为1‑4的整数；和n为0或者1‑5的整数；和其中在式(IV)中:R^1B、R^2B、R^3B、R^4B、R^5B、R^6B、R^7B、R^8B、R^9B，和R^10B为相同的或者不同的以及各自为氢、C₁‑C₈烷基、C₂‑C₈烯基、C₃‑C₆环烷基、C₃‑C₆环烷基烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、羟基、C₁‑C₈烷氧基、C₃‑C₆环烷基氧基、芳基氧基、卤素、C₁‑C₈卤代烷氧基、C₁‑C₈卤代烷基、卤代芳基、卤代芳基氧基、‑CN、‑NO₂、‑(CH₂)_nC(O)R^11A、‑(CH₂)_nCO₂R^11A、‑(CH₂)_nC(O)NR^11AR^12A、‑(CH₂)_nNR^11AC(O)R^12A，或者‑(CH₂)_nNR^11AR^12A；其中除了氢、羟基、卤素、‑CN，和‑NO₂以外的每一基团为任选取代的；X^1B为O、S，或者‑NR^11B；和R^11B和R^12B为相同的或者不同的以及各自为H或者C₁‑C₈烷基。