[发明专利]无加帽步骤的硫醇化寡核苷酸的合成

摘要

本发明在此描述了一种用于制备硫醇化寡核苷酸的合成方法，所述合成方法无需加帽步骤，因为硫化剂使未反应的5’‑OH基团加帽。

主权项

1.一种用于制备寡核苷酸的方法，所述方法包括：a)使式(I)化合物：与式(II)化合物：反应，以形成式(III)化合物：以及b)用硫化剂使所述式(III)化合物硫化以形成式(IV)化合物：以及由未反应的式(I)化合物形成式(V)化合物：其中每个R¹和R¹¹独立地是核碱基，其中所述核碱基的NH₂如果存在的话，受胺保护基团保护；每个R²和R¹²独立地选自由以下组成的组：H、卤代和任选地被C_1‑6烷氧基取代的C_1‑6烷氧基；R³是任选地包含接头的固体载体；Y不存在、是核苷酸或是包含2个或更多个核苷酸的寡核苷酸；每个R⁴独立地是H或与R²的烷氧基形成环；每个R¹⁴独立地是H或与R¹²的烷氧基形成环；R¹⁵是羟基保护基团；R¹⁶是任选地被‑CN取代的C_1‑6烷基；R^17a和R^17b独立地是C_1‑6烷基；R^S是由所述硫化剂的副产物形成的羟基保护基团；其中使所述硫化剂反应足够量的时间以使未反应的式(I)化合物基本上完全转化为所述式(V)化合物并使所述式(III)化合物转化为式(IV)；其中添加足够量的硫化剂以使未反应的式(I)化合物基本上完全转化为式(V)并使所述式(III)化合物转化为式(IV)；并且其中所述式(I)化合物、所述式(II)化合物、所述式(III)化合物、所述式(IV)化合物和所述式(V)化合物任选地呈药学上可接受的盐的形式。