[发明专利]SECO大环内酯化合物

摘要

本发明涉及seco(开环)大环内酯化合物、其制备方法、所述seco大环内酯化合物作为中间体用于制备基于大环内酯的大环化合物的用途、得自所述seco大环内酯化合物的基于大环内酯的大环化合物、用于制备基于大环内酯的大环化合物的方法、包含基于大环内酯的大环化合物的药物组合物和基于大环内酯的大环化合物作为治疗剂的用途。

主权项

1.式(I)的seco(开环)大环内酯化合物其中X^1p是‑C(＝O)OH、–C(＝O)NH₂、‑C(＝S)NH₂、‑C(＝O)NHNH₂、‑CH₂NH₂、‑CH₂OH、‑C(＝O)H、‑CN或–NH₂；X2p是氢、–CH(CH3)C(＝O)H、‑C(＝S)NH2或‑C(＝O)NH2；Z1和Z2(i)均为氢；或(ii)与它们所连接的碳原子一起形成酮基，条件是RN是氢且A1是OC1‑6烷基，A1是OH、OC1‑6烷基、OC2‑6烯基、OC2‑6炔基、ORp或A1与R2b一起形成环半缩酮或醚；A2是CH3或H；B1和B2独立地是H、C1‑6烷基或卤素，或B2与R2a一起形成双键；R1是S1、OH、OC1‑6烷基或ORp；S1是式(b1)的糖基：其中R3是OH、H、ORp、–O‑L1‑G或‑OC(＝O)G，条件是当R3是–O‑L1‑G或‑OC(＝O)G基团时，R4是–N(CH3)2且R5是H，其中L1是‑(CH2)a1‑U1‑(CH2)b1‑；U1是–N(R6)‑、‑NHC(＝O)‑或–C(＝O)NH‑；R6是H或C1‑3烷基；a1是2‑6的整数；b1是0‑6的整数；G选自：(i)G1，其中G1是C1‑8烷基，其中烷基可以任选地被1‑3个二价基团打断，所述二价基团选自–O‑、‑S‑和–N(Rg1)‑，其中Rg1是H或C1‑6烷基，且其中烷基可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、OH、酮基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、OC1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、‑C(＝O)OC1‑6烷基、‑C1‑6烷基‑OH、NH2、N‑(C1‑6‑烷基)氨基、N,N‑二(C1‑6烷基)氨基；芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可以为单环或双环并且彼此独立地可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、OC1‑6烷基、NH2、N‑(C1‑6‑烷基)氨基、N,N‑二(C1‑6烷基)氨基、‑C(＝O)C1‑6烷基、‑OC(＝O)C1‑6烷基、‑C(＝O)OH、‑C(＝O)OC1‑6烷基、‑C(＝O)NHC1‑6烷基和‑NHC(＝O)C1‑6烷基；(ii)G2，其中G2是3‑7元环烷基，其可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自OH、卤素、CN、NH2、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、‑OC1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、‑C1‑6烷基‑OH、‑C(＝O)C1‑6烷基、‑C(＝O)OC1‑6烷基、‑C(＝O)OH、‑C(＝O)NH2、‑C0‑6烷基‑芳基或C0‑6烷基‑杂芳基，其中芳基和杂芳基彼此独立地可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、‑OC1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、‑C1‑6烷基‑OH、NH2、N‑(C1‑6‑烷基)氨基、N,N‑二(C1‑6烷基)氨基、‑C(＝O)C1‑6烷基、‑OC(＝O)C1‑6烷基、‑C(＝O)OH、‑C(＝O)OC1‑6烷基、‑C(＝O)NHC1‑6烷基和‑NHC(＝O)C1‑6烷基；(iii)G3，其中G3是包含一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的3‑7元杂环烷基，其中杂环烷基可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自OH、卤素、CN、NH2、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、‑OC1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、‑C1‑6烷基‑OH、‑C(＝O)C1‑6烷基、‑C(＝O)OC1‑6烷基、‑C(＝O)OH和‑C(＝O)NH2；(iv)G4，其中G4是芳基，其中芳基可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、‑OC1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、‑C1‑6烷基‑OH、NH2、N‑(C1‑6‑烷基)氨基、N,N‑二(C1‑6烷基)氨基、‑C(＝O)C1‑6烷基、‑O(C＝O)C1‑6烷基、‑C(＝O)OH、‑C(＝O)OC1‑6烷基、‑C(＝O)NHC1‑6烷基和‑NHC(＝O)C1‑6烷基；(v)G5，其中G5是杂芳基，其中杂芳基可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、CN、OH、NO2、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、‑OC1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、‑C1‑6烷基‑OH、NH2、N‑(C1‑6‑烷基)氨基、N,N‑二(C1‑6烷基)氨基、‑C(＝O)C1‑6烷基、‑O(C＝O)C1‑6烷基、‑C(＝O)OH、‑C(＝O)OC1‑6烷基、‑C(＝O)NHC1‑6烷基和‑NHC(＝O)C1‑6烷基；R4是–N(R7)R8，其中R7是CH3,R8是C1‑6烷基、H、‑C(＝O)R9或Rp，其中R9是C1‑6烷基或H；R5是氢；或R4和R5均为氢或一起形成价键；或S1是式(b2)的糖基：其中：R5是H；d是0‑3的整数；R10是C1‑4烷基；R2a是：(i)S2；(ii)‑OH；(iii)‑OC1‑6烷基，(iv)H；(v)与R2b一起形成酮基基团(＝O)；(vi)与B2一起形成双键；(vii)‑OC(＝O)Y1，其中Y1是G1、G2、G3、G4、G5或H；或(viii)‑ORp；R2b是H，与R2a一起形成酮基基团，与A1一起形成环半缩酮，且R2a是OH，或与A1一起形成环醚基团且R2a是H；S2是式(d)的糖基其中R11是：(i)H；(ii)与R12和它们所连接的碳原子一起形成酮基或环氧基团；(iii)R11和R12之一是OH，而另一个是–CH2N(R13)R14，其中R13和R14之一是C1‑6烷基，而另一个是H、G1、G2、G3、G4、G5或Rp，或其中R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成包含2‑6个碳原子的非芳族杂环，其为：a.饱和或不饱和的并且包含0或1个选自O、S和N的另外的杂原子；和/或b.未取代或被1‑2个基团取代，所述基团选自C1‑5烷酰基；C1‑6烷基，其中烷基未被打断或被1‑3个二价基团打断，所述基团选自‑O‑、‑S‑和–N(R18)‑，和/或其中C1‑6烷基未被取代或被1‑2个基团取代，所述基团选自OH、NH2、包含2‑6个碳原子的、未被取代或被选自C1‑4烷基、卤素、NH2、OH、SH、C1‑6羧基和C1‑4羟基烷基的基团取代的非芳族杂环，和未被取代或被选自C1‑4烷基、卤素、NH2、OH、SH、C1‑6烷氧基、C1‑4羟基烷基的基团取代的C3‑7环烷基；和C1‑4二烷基氨基；R12是：(i)OH,(ii)与R11和它们所连接的碳原子一起形成酮基或环氧基团；(iii)‑OC(＝O)Y3，其中Y3是H、G1、G2、G3、G4或G5；或(iv)ORp；RN是氢、G1(优选地为CH3)、G2、G3、G4、G5、Rp或R15，其中R15是–C1‑4烷基‑G、‑C(＝O)G、‑C(＝O)NH‑C0‑4烷基‑G，其中G是G1、G2、G3、G4或G5；Rp是保护基；或其盐或溶剂合物。