[发明专利]黑色素瘤新药达拉菲尼的制备方法

摘要

本发明公开了黑色素瘤新药达拉菲尼的制备方法，所述黑色素瘤新药达拉菲尼化学名称为N‑[3‑[5‑(2‑氨基‑4‑嘧啶基)‑2‑(叔丁基)‑4‑噻唑基]‑2‑氟苯基]‑2，6‑二氟苯磺酰胺，其化学式为C23H20­F­­3N5O2S2，其结构式为；本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，质量可控，有利于实现工业化，可促进黑色素瘤新药达拉菲尼的经济技术发展，降低了生成成本，适于大批量生产。

主权项

黑色素瘤新药达拉菲尼的制备方法，所述黑色素瘤新药达拉菲尼化学名称为N‑[3‑[5‑(2‑氨基‑4‑嘧啶基)‑2‑(叔丁基)‑4‑噻唑基]‑2‑氟苯基]‑2，6‑二氟苯磺酰胺，其化学式为C23H20F3N5O2S2，其结构式为：，其特征在于：制成所述黑色素瘤新药达拉菲尼的制备方法包括以下工艺步骤：（1）将丙酰胺①中加入胍基化试剂，溶于有机溶剂中，迅速加热到一定温度，并持续搅拌，反应3小时，发生胍基化反应，生成丙酰甲脒②；（2）将N‑2‑(叔丁基)‑4‑氯‑噻唑③与N,N‑二甲基‑2‑丙烯酰氯④混合，在有机溶剂存在下，迅速加热到一定温度，搅拌至体系溶解均一，反应6小时，生成N‑2‑(叔丁基)‑4‑氯‑5‑N,N‑二甲基‑2‑丙烯酰噻唑⑤；（3）将步骤（2）生成的N‑2‑(叔丁基)‑4‑氯‑5‑N,N‑二甲基‑2‑丙烯酰噻唑⑤与步骤（1）生成的丙酰甲脒②混合，加入催化剂，在有机溶剂存在下充分搅拌，加热到一定温度，反应3～4小时，发生环合反应，生成N‑4‑[2‑(叔丁基)‑4‑氯‑5‑噻唑基]‑2‑嘧啶基丙酰胺⑥；（4）将步骤（3）生成的N‑4‑[2‑(叔丁基)‑4‑氯‑5‑噻唑基]‑2‑嘧啶基丙酰胺⑥与2‑氟苯胺⑦混合，在催化剂作用下发生烷基化反应，生成N‑4‑[2‑(叔丁基)‑4‑（2‑氟‑3‑氨基）苯基‑5‑噻唑基]‑2‑嘧啶基丙酰胺⑧；（5）将步骤（4）生成的N‑4‑[2‑(叔丁基)‑4‑（2‑氟‑3‑氨基）苯基‑5‑噻唑基]‑2‑嘧啶基丙酰胺⑧与2,6‑二氟苯磺酰胺⑨混合，在50%的氢氧化钠溶液存在下，充分搅拌并使其保持在一定温度范围内，发生磺酰胺化反应，生成N‑[3‑[5‑(2‑丙酰基氨基‑4‑嘧啶基)‑2‑(叔丁基)‑4‑噻唑基]‑2‑氟苯基]‑2，6‑二氟苯磺酰胺⑩；（6）将步骤（5）生成的N‑[3‑[5‑(2‑丙酰基氨基‑4‑嘧啶基)‑2‑(叔丁基)‑4‑噻唑基]‑2‑氟苯基]‑2，6‑二氟苯磺酰胺⑩在浓盐酸与水存在下，搅拌加热回流8小时，发生水解反应，生成N‑[3‑[5‑(2‑氨基‑4‑嘧啶基)‑2‑(叔丁基)‑4‑噻唑基]‑2‑氟苯基]‑2，6‑二氟苯磺酰胺⑪，即黑色素瘤新药达拉菲尼。