[发明专利]黑色素瘤新药达拉菲尼的制备方法

说明书

所属技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及黑色素瘤新药达拉菲尼的制备方法。

背景技术

达拉菲尼(Dabrafenib)是由英国葛兰素史克(GSK)公司开发的丝苏氨酸蛋白激酶(BRAF)抑制剂，作为一种单药口服胶囊，适用于携带BRAFV600E突变的手术不可切除性黑色素瘤或转移性黑色素瘤成人患者的治疗，达拉菲尼甲磺酸盐于2013年5月获得美国食品药品管理局(FDA)的批准，在美国上市，商品名为Tafinlar(达菲纳)。由于欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)对Tafinlar的积极评价，使得该药有望成为继罗氏旗下的威罗菲尼(Vemurafinib)之后进入欧洲市场的第二个BRAF抑制剂。

发明内容

黑色素瘤新药达拉菲尼的制备方法；本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，质量可控，有利于实现工业化，可促进黑色素瘤新药达拉菲尼的经济技术发展，降低了生成成本，适于大批量生产。

为实现上述目的，本发明的技术方案实施如下：

黑色素瘤新药达拉菲尼的制备方法，所述黑色素瘤新药达拉菲尼化学名称为N-[3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(叔丁基)-4-噻唑基]-2-氟苯基]-2，6-二氟苯磺酰胺，其化学式为C₂₃H₂₀F₃N₅O₂S₂，其结构式为：

制成所述黑色素瘤新药达拉菲尼的制备方法包括以下工艺步骤：

（1）将丙酰胺①中加入胍基化试剂，溶于有机溶剂中，迅速加热到一定温度，并持续搅拌，反应3小时，发生胍基化反应，生成丙酰甲脒②；

（2）将N-2-(叔丁基)-4-氯-噻唑③与N,N-二甲基-2-丙烯酰氯④混合，在有机溶剂存在下，迅速加热到一定温度，搅拌至体系溶解均一，反应6小时，生成N-2-(叔丁基)-4-氯-5-N,N-二甲基-2-丙烯酰噻唑⑤；

（3）将步骤（2）生成的N-2-(叔丁基)-4-氯-5-N,N-二甲基-2-丙烯酰噻唑⑤与步骤（1）生成的丙酰甲脒②混合，加入催化剂，在有机溶剂存在下充分搅拌，加热到一定温度，反应3～4小时，发生环合反应，生成N-4-[2-(叔丁基)-4-氯-5-噻唑基]-2-嘧啶基丙酰胺⑥；

（4）将步骤（3）生成的N-4-[2-(叔丁基)-4-氯-5-噻唑基]-2-嘧啶基丙酰胺⑥与2-氟苯胺⑦混合，在催化剂作用下发生烷基化反应，生成N-4-[2-(叔丁基)-4-（2-氟-3-氨基）苯基-5-噻唑基]-2-嘧啶基丙酰胺⑧；

（5）将步骤（4）生成的N-4-[2-(叔丁基)-4-（2-氟-3-氨基）苯基-5-噻唑基]-2-嘧啶基丙酰胺⑧与2,6-二氟苯磺酰胺⑨混合，在50%的氢氧化钠溶液存在下，充分搅拌并使其保持在一定温度范围内，发生磺酰胺化反应，生成N-[3-[5-(2-丙酰基氨基-4-嘧啶基)-2-(叔丁基)-4-噻唑基]-2-氟苯基]-2，6-二氟苯磺酰胺⑩；

（6）将步骤（5）生成的N-[3-[5-(2-丙酰基氨基-4-嘧啶基)-2-(叔丁基)-4-噻唑基]-2-氟苯基]-2，6-二氟苯磺酰胺⑩在浓盐酸与水存在下，搅拌加热回流8小时，发生水解反应，生成N-[3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(叔丁基)-4-噻唑基]-2-氟苯基]-2，6-二氟苯磺酰胺⑪，即黑色素瘤新药达拉菲尼。

所述步骤（1）中的胍基化试剂为单氰胺，所述有机溶剂为正丁醇，所述反应温度为85～95℃。

所述步骤（2）中的有机溶剂为三乙胺、二氯甲烷，所述反应温度为40～50℃。

所述步骤（3）中的催化剂为氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，优先选择氢氧化钠或甲醇钠。

所述步骤（3）中的有机溶剂为甲苯、二甲苯、正丁醇、异丁醇或叔丁醇，优先选择正丁醇。

所述步骤（3）中反应温度为50～150℃，优先选择95～105℃。

所述步骤（4）中的催化剂为氯化铝。

所述步骤（5）中反应温度为0～5℃。

其化学反应式为：

本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：

本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，质量可控，有利于实现工业化，可促进黑色素瘤新药达拉菲尼的经济技术发展，降低了生成成本，适于大批量生产。