[发明专利]一种托匹司他晶型I的制备方法

摘要

本发明涉及一种托匹司他晶型I的制备方法，属于医药技术领域。本发明提供了一种适合制备制剂的托匹司他晶型I，同时提供一种环保、适合工业操作的托匹司他晶型I的制备方法。本发明技术方案以4‑甲酸甲酯吡啶为起始原料，通过引入酰胺基、脱水、亲核取代、亲核加成、缩合成盐等步骤制备了托匹司他晶型I。本发明技术方案通过叠缩工艺的使用，减少了溶剂的使用和能源的消耗。同时，通过合理的成盐，避免了基因毒性杂质的产生。

主权项

一种托匹司他的制备方法，其特征在于，步骤一以4‑甲酸甲酯吡啶为起始原料与甲酰胺、双氧水、硫酸铁反应制备2‑甲酰胺基‑4‑甲酸甲酯吡啶，反应温度为5～35℃；步骤二2‑甲酰胺基‑4‑甲酸甲酯吡啶在三氟乙酸酐条件下脱水制备2‑氰基‑4‑羧酸甲酯吡啶，反应温度为10～30℃；步骤三2‑氰基‑4‑羧酸甲酯吡啶与水合肼发生亲核取代反应制备2‑氰基异烟酰肼，其中所用溶剂为甲醇、乙醇等醇类溶剂，反应温度为20～40℃；步骤四步骤三的反应体系不需处理，直接与4‑氰基吡啶在甲醇、碱金属醇盐条件下发生亲核加成反应制备2‑氰基‑N‑(亚胺基(吡啶‑4‑基)甲基)异烟酰肼，所述碱金属醇盐，选自甲醇钠、乙醇钠中的一种；步骤五2‑氰基‑N‑(亚胺基(吡啶‑4‑基)甲基)异烟酰肼在乙醇、碱金属醇盐条件下缩合生成托匹司他‑粗品(5‑(2‑氰基‑4‑吡啶基)‑3‑(4‑吡啶基)‑1,2,4‑三唑)，所述碱金属醇盐，选自甲醇钠、乙醇钠中的一种；步骤六托匹司他‑粗品在乙醇水溶液中与氢溴酸成盐制备托匹司他‑氢溴酸盐(5‑(2‑氰基‑4‑吡啶基)‑3‑(4‑吡啶基)‑1,2,4‑三唑氢溴酸盐)，成盐时间为10～40分钟，成盐温度为60～100℃，托匹司他：氢溴酸：乙醇：水的质量比为1:(1.5～2.0):(7～15):(7～15)；步骤七托匹司他‑氢溴酸盐经过碳酸钠解盐精制得到托匹司他原料药，托匹司他氢溴酸与碳酸钠的质量比为1:0.4～1.0。反应式为：