[发明专利]五元并六元氮杂芳环类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用

摘要

本发明涉及药物化学领域，五元并六元氮杂芳环类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用。具体地，涉及一类具有通过特异性地增强Ras蛋白泛素化降解的化合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于预防或治疗与生物体内与Ras活性相关的疾病的药物中的用途，尤其是在制备用于预防或治疗肿瘤生长与转移的药物中的用途。

主权项

1.以下通式的化合物：或该化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其中，X1，X2，X3，X4，X5，X6可包含以下几种组合：X选自O，S，NH；优选X选自O，S；R1选自H，C1‐C6烷基，C3‐C6环烷基；优选R1选自H，C1‐C6烷基；R2选自：1)其中Z选自S，O，NH；2)优选R2选自：1)其中Z选自S，O，NH；其中Z为S；2)Y选自C，S，P；优选Y选自C，S；m＝1或2；R3选自：1)氨基，环丙基氨基，环丁基氨基，环戊基氨基，环己基氨基，N,N‐二甲基氨基，N,N‐二乙基氨基，N,N‐二异丙基氨基，2‐N,N‐二甲基氨基乙基氨基，2‐羟基乙基氨基，2‐吗啡啉基乙基氨基，2‐硫代吗啉基乙基氨基，2‐(4‐N‐甲基哌嗪基)乙基氨基，3‐N,N‐二甲基氨基丙基氨基，3‐N,N‐二乙基氨基丙基氨基，3‐N,N‐二异丙基氨基丙基氨基，3‐羟基丙基氨基，3‐吗啡啉基丙基氨基，3‐硫代吗啉基丙基氨基，3‐(4‐N‐甲基哌嗪基)丙基氨基，N‐甲基哌啶‐4‐氨基，N‐乙基哌啶‐4‐氨基，N‐异丙基哌啶‐4‐氨基，N‐乙酰基哌啶‐4‐氨基；2)芳氨基或杂芳氨基，其任选地被C1‐C6烷基、C1‐C6烷氧基、C1‐C6含氧烷基、C1‐C3含氟烷基、C3‐C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1‐C6烷氧羰基、C1‐C6酰基取代；3)苯基甲氨基，其其任选地被C1‐C6烷基、C1‐C6烷氧基、C1‐C6含氧烷基、C1‐C3含氟烷基、C3‐C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1‐C6烷氧羰基、C1‐C6酰基取代；4)苯基乙氨基，其任选地被C1‐C6烷基、C1‐C6烷氧基、C1‐C6含氧烷基、C1‐C3含氟烷基、C3‐C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1‐C6烷氧羰基、C1‐C6酰基取代；5)包含选自N、O和S的一个或多个杂原子的五元或六元杂环，所述五元或六元杂环任选地被C1‐C6烷基、C1‐C6烷氧基、羟基、氨基、C1‐C6烷氧羰基、C1‐C6酰基、氰基、任选被取代的杂环基取代，包括但不限于：哌啶基，4‐N,N‐二甲基氨基哌啶基，4‐N,N‐二乙基氨基哌啶基，4‐N,N‐二异丙基氨基哌啶基，4‐羟基哌啶基，4‐(N‐甲基哌嗪基)哌啶基，4‐(N‐乙基哌嗪基)哌啶基，4‐(N‐异丙基哌嗪基)哌啶基，4‐(N‐乙酰基哌嗪基)哌啶基，4‐(N‐叔丁氧甲酰基哌嗪基)哌啶基，4‐(N‐甲磺酰基哌嗪基)哌啶基，4‐(N‐(2‐羟基乙基)哌嗪基)哌啶基，4‐(N‐(2‐氰基乙基)哌嗪基)哌啶基，4‐(N‐(3‐羟基丙基)哌嗪基)哌啶基，4‐(N‐(2‐N,N‐二甲基乙基)哌嗪基)哌啶基，4‐(N‐(2‐N,N‐二乙基乙基)哌嗪基)哌啶基，4‐(N‐(3‐N,N‐二甲基丙基)哌嗪基)哌啶基，4‐(N‐(3‐N,N‐二乙基丙基)哌嗪基)哌啶基，4‐(四氢吡咯基)哌啶基，4‐(3‐N,N‐二甲基四氢吡咯基)哌啶基；N‐甲基哌嗪基，N‐乙基哌嗪基，N‐异丙基哌嗪基，N‐乙酰基哌嗪基，N‐叔丁氧甲酰基哌嗪基，N‐甲磺酰基哌嗪基，N‐(2‐羟基乙基)哌嗪基，N‐(2‐氰基乙基)哌嗪基，N‐(3‐羟基丙基)哌嗪基，N‐(2‐N,N‐二甲基乙基)哌嗪基，N‐(2‐N,N‐二乙基乙基)哌嗪基，N‐(3‐N,N‐二甲基丙基)哌嗪基，N‐(3‐N,N‐二乙基丙基)哌嗪基，2‐氧代‐哌嗪‐4‐基，N‐(N‐甲基‐4‐哌啶基)哌嗪基，N‐(N‐乙基‐4‐哌啶基)哌嗪基，N‐(N‐乙酰基‐4‐哌啶基)哌嗪基；吗啡啉基，3,5‐二甲基吗啡啉基，硫代吗啉基，四氢吡咯基，3‐N,N‐二甲基四氢吡咯基，3‐N,N‐二乙基四氢吡咯基；6)苄基，其任选地被C1‐C6烷基、C1‐C6烷氧基、C1‐C6含氧烷基、C1‐C3含氟烷基、C3‐C6环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的杂环基、C1‐C6烷氧羰基、C1‐C6酰基取代；7)羟基，2‐N,N‐二甲基氨基乙氧基，2‐N,N‐二乙基氨基乙氧基，2‐N,N‐二异丙基氨基乙氧基，2‐(N‐甲基哌嗪基)乙氧基，2‐(N‐乙酰基哌嗪基)乙氧基，2‐吗啡啉基乙氧基，2‐硫代吗啉基乙氧基，2‐哌啶基乙氧基，3‐N,N‐二甲基氨基丙氧基，3‐N,N‐二乙基氨基丙氧基，3‐N,N‐二异丙基氨基丙氧基，3‐(N‐甲基哌嗪基)丙氧基，3‐(N‐乙酰基哌嗪基)丙氧基，3‐吗啡啉基丙氧基，3‐硫代吗啉基丙氧基，3‐哌啶基丙氧基，2‐吡啶基甲氧基，3‐吡啶基甲氧基，4‐吡啶基甲氧基，苯基甲氧基，单卤素取代苯基甲氧基，偕二卤素取代苯基甲氧基，杂二卤素取代苯基甲氧基；优选R3选自以下：1)其中，n＝0或1，当n＝0时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的任一个选自卤素、C1‐C3含氟烷基、C1‐C3含氟烷氧基、C1‐C6烷基、C1‐C6烷氧基、二(C1‐C6烷基)氨基、C1‐C6烷氧羰基，其余为氢；或者，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的任意两个各自独立地选自卤素、C1‐C3含氟烷基、任选取代的杂环基，所述杂环基选自吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、二氢呋喃、四氢呋喃、1,3‐二氧戊环、哌啶、哌嗪、吗啉、吗啡啉基、四氢吡咯基、硫吗啉基，其余为氢；或者，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；当n＝1时，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的任意两个各自独立地选自卤素、C1‐C6烷基、C1‐C6烷氧基、C1‐C3含氟烷基，其余为氢；或者，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的任一个选自卤素、C1‐C3含氟烷基，其余为氢；或者，Z1，Z2，Z3，Z4，Z5都为氢；2)C3‐C6环烷基氨基；3)HN‐杂芳基，其中所述杂芳基选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、苯基‐吡咯基、呋喃基、苯基‐呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻吩基、苯并噻吩基；4)杂环基，其中所述杂环基选自吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、二氢呋喃、四氢呋喃、1,3‐二氧戊环、哌啶、哌嗪、吗啉、吗啡啉基、四氢吡咯基、硫吗啉基；5)‐NH‐C2H4‐R6，其中R6选自羟基、苯基、卤素取代的苯基；R4选自H，C1‐C3烷基，C1‐C3烷氧基，C1‐C3含氧烷基，C1‐C3含氟烷基，卤素，硝基，氰基，氨基，羟基；优选R4选自H，卤素，氨基，羟基；优选，药学上可接受的盐为：无机酸盐，选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐；或有机酸盐，选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、α‐酮戊二酸盐、α‐甘油磷酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐；优选地，所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐；所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐；但是，所述通式化合物排除以下化合物：