[发明专利]一种艾乐替尼的制备方法

摘要

本发明公开了一种艾乐替尼的制备方法。该方法首先以6‑溴‑7‑甲氧基‑3,4‑二氢‑2‑萘酮为原料进行水解得到甲氧基脱保护，进而通过与三氟甲基磺酸酐进行的三氟甲磺酸酯化反应得到相应的三氟甲磺酸酯化合物，接着进行双甲基化反应，将得到的1,1‑二甲基‑6‑溴‑2‑氧代‑3,4‑二氢‑7‑萘基三氟甲磺酸酯与另一原料4‑(4‑哌啶基)吗啉进行取代反应，通过利用经典反应Fischer吲哚合成方法，羰基与苯肼在酸催化下环化形成吲哚母核，最后经过氧化反应、硼酸化和催化偶联反应，制备得到艾乐替尼。该方法操作简化，成本较低，是一种绿色环保工艺方法，适用于工业化生产。

主权项

一种艾乐替尼的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)制备6‑溴‑7‑羟基‑3,4‑二氢‑2‑萘酮：将6‑溴‑7‑甲氧基‑3,4‑二氢‑2‑萘酮在氢溴酸水溶液中进行水解反应，得到6‑溴‑7‑羟基‑3,4‑二氢‑2‑萘酮；(2)制备6‑溴‑1,2,3,4‑四氢‑2‑氧代‑7‑萘基三氟甲磺酸酯：将6‑溴‑7‑羟基‑3,4‑二氢‑2‑萘酮与三氟甲基磺酸酐在缚酸剂碱体系中进行三氟甲磺酸酯化反应，得到6‑溴‑1,2,3,4‑四氢‑2‑氧代‑7‑萘基三氟甲磺酸酯；(3)制备1,1‑二甲基‑6‑溴‑2‑氧代‑3,4‑二氢‑7‑萘基三氟甲磺酸酯：将6‑溴‑1,2,3,4‑四氢‑2‑氧代‑7‑萘基三氟甲磺酸酯与碘甲烷在碱试剂和溶剂组成的体系中进行双甲基化反应，得到1,1‑二甲基‑6‑溴‑2‑氧代‑3,4‑二氢‑7‑萘基三氟甲磺酸酯；(4)制备1,1‑二甲基‑6‑溴‑7‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑3,4‑二氢‑2‑萘酮：将1,1‑二甲基‑6‑溴‑2‑氧代‑3,4‑二氢‑7‑萘基三氟甲磺酸酯与4‑(4‑哌啶基)吗啉在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行取代反应，得到1,1‑二甲基‑6‑溴‑7‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑3,4‑二氢‑2‑萘酮；(5)制备9‑溴‑6,6‑二甲基‑8‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑6,11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈：将1,1‑二甲基‑6‑溴‑7‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑3,4‑二氢‑2‑萘酮与3‑氰基苯肼在酸催化剂的作用下进行环化反应，得到9‑溴‑6,6‑二甲基‑8‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑6,11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈；(6)制备9‑溴‑6,6‑二甲基‑8‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑11‑氧代‑6,11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈：将9‑溴‑6,6‑二甲基‑8‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑6,11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈与二氯二氰基苯醌在溶剂和水组成的体系中进行氧化反应，得到9‑溴‑6,6‑二甲基‑8‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑11‑氧代‑6,11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈；(7)制备艾乐替尼：将9‑溴‑6,6‑二甲基‑8‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑11‑氧代‑6,11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈在用于硼酸化反应的溶剂中，先与正丁基锂反应，接着与有机硼试剂进行硼酸化反应，再将得到的6,6‑二甲基‑8‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑11‑氧代‑6,11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈‑9‑硼酸和溴乙烷在金属催化剂、无机盐、用于催化偶联反应的溶剂和水组成的体系中进行催化偶联反应，得到艾乐替尼。