[发明专利]一种二糖核苷化合物及其制备方法

摘要

本发明公开了一种如通式1所示的二糖核苷化合物及其制备方法。所述化合物的结构通式如下：其中，第一核糖为2‑脱氧呋喃型核糖，第二核糖为呋喃型核糖，第一核糖与第二核糖之间由β构型相连；R₁、R₂、R₃、R₄、R₅为不同的取代基团、R为杂环。

主权项

1.一种二糖核苷化合物的制备方法，其特征在于：A、将胸腺嘧啶核苷溶解在吡啶中，加入咪唑和叔丁基二苯基氯硅烷，在保护气氛下反应完毕后，以预定的分离步骤获得结构式1所示的化合物；B、将结构式1所示的化合物溶解在干燥的乙腈中，在保护气氛下，加入三乙胺和三甲基硅氯反应预定时间后，加入三氯氧磷和三氮唑并搅拌；反应完成后，加入水中止反应后，以预定的分离步骤获得结构式2所示的化合物；C、将结构式2所示的化合物溶解于干燥的DMF中，加入苯甲酸酐，在保护气氛下反应完毕后，以预定的分离步骤获得结构式3所示的化合物；D、将甲基呋喃型核糖核苷溶解于无水吡啶中，加入乙酸酐进行反应，反应完毕后，以预定的分离步骤获得结构式4所示的化合物；E、将结构式4所示的化合物溶解于无水1,2‑二氧乙烷中，加入SnCl₄以及结构式3所示的化合物，在保护气氛下反应完毕后，以预定的分离步骤获得结构式5所示的混合物；所述混合物为一对端基差向异构体；F、将结构式5所示的混合物溶解于四氢呋喃和甲醇混合液里，并加入碳酸钾搅拌反应完毕后，以预定的分离步骤获得结构式6所示的混合物；G、将结构式6所示的混合物溶解于四氢呋喃并加入四丁基氟化胺，搅拌反应完毕后，以预定的分离步骤获得结构式7所示的混合物；H、将结构式7所示的混合物溶解在干燥的吡啶中，加入DMAP和二对甲氧基苯基苯基甲基氯，搅拌反应完毕后，以预定的分离步骤获得DMT保护的二糖核苷端基差向异构体组成的混合物；I、通过高压液相分离所述二糖核苷端基差向异构体组成的混合物，形成包含对应的，如结构式8所示的端基差向异构体的复合溶液1和复合溶液2；J、分别对复合溶液1和复合溶液2进行处理，获得成品；所述步骤J具体包括：分别将复合溶液1和复合溶液2在无水DMF中加入Bz₂O，室温下搅拌过夜，分别获得如结构式9所示的端基差向异构化合物α和端基差向异构化合物β；分别将端基差向异构化合物α和端基差向异构化合物β在四氢呋喃和甲醇的混合物中加入饱和碳酸钾溶液，室温下搅拌反应并通过薄层色谱监测；去除溶剂后溶解在乙酸乙酯中，使用水冲洗有机层后，蒸发并对残留物通过HPLC纯化，分别获得包含如结构式10所示的端基差向异构化合物α和端基差向异构化合物β的纯化产物1和纯化产物2；将所述纯化产物1在DMF中共蒸发无水甲苯，其次在氮气和室温下加入四异丙基磷酸二酰胺和四唑，反应后加入N‑甲基咪唑，在室温下搅拌过夜，经过高效液相色谱纯化获得如结构式11所示的二糖核苷化合物；所述预定的分离步骤具体包括：在反应完毕后，去除反应体系的溶剂；将反应体系内的残余物通过柱层析分离。