[发明专利]一种强力霉素的制备方法

摘要

本发明公开了一种强力霉素的制备方法，属于药物合成技术领域。本发明的技术方案要点为：一种强力霉素的制备方法，具体包括手性催化剂的制备、11α‑溴‑6,12‑半缩酮土霉素的合成、11α‑溴‑6‑次甲基土霉素对甲苯磺酸的合成、α‑6‑脱溴土霉素对甲苯磺酸盐的合成及强力霉素盐酸盐成品的合成等步骤。本发明选择自制的手性催化剂加氢、脱溴，改进了强力霉素的生产工艺，提高了收率，降低了工业生产成本，并且所用的手性催化剂能够再生重复循环使用。

主权项

1.一种强力霉素的制备方法，其特征在于具体步骤为：A、在配有温度计和机械搅拌的反应容器中加入无机负载化合物碳酸钙或羟基磷灰石，再加入饱和乙酸铵溶液，将反应液升温至100℃保持2h，降至室温抽滤，滤饼用去离子水洗涤至中性，再加入摩尔浓度为1mol/L的双氧水，升温至40℃保持1h，降至室温抽滤，烘干得 到预处理的无机负载化合物；B、在反应容器中加入金属氯化物二氯化钯或二氯化铂和甲醇，再加入羧甲基纤维素钠，用碳酸钠调节体系的pH为4.5，然后加入预处理的无机负载化合物，在室温下搅拌2h后放入高压釜内，在100KPa、100℃的条件下搅拌加氢还原反应2h，减压抽滤，用去离子水冲洗 至中性且经硝酸银溶液检测无氯离子，在常压60℃条件下干燥3h得到手性催化剂，该手性 催化剂为钯/碳酸钙、铂/碳酸钙、钯/羟基磷灰石或铂/羟基磷灰石；C、依次将甲醇、土霉素碱和甲醇氨置于反应容器中，于20~30℃搅拌30min后冷却至‑10 ~‑15℃，一次加入干燥粉碎的NBS并搅拌15min，TLC监控原料反应完全，反应液中有大量固 体析出，甩滤，以冷甲醇洗涤即得11α‑溴‑6,12‑半缩酮土霉素；D、将无水处理过的苯加入到带有脱水装置的反应釜中，向反应釜中通入氮气，在搅拌条件下加入11α‑溴‑6,12‑半缩酮土霉素，再加入羟基脱水剂T‑Al₂O₃，先在室温条件下搅拌 2h，再升温至回流反应并及时排出反应生成的水，TLC监控原料反应完全后降温至50℃，趁热抽滤反应液，过滤出固体的羟基脱水剂T‑Al₂O₃，滤液蒸除反应溶剂苯，残液加一倍量的乙醇稀释，再加入氨的乙醇溶液中和至pH为1~2，冷却至0℃甩滤，用冷乙醇洗涤，在滤液中加 入对甲苯磺酸，并加入晶种析出结晶，再冷至0℃甩滤，以冷乙醇洗涤得到11α‑溴‑6‑次甲基土霉素对甲苯磺酸；E、先将DMF 400mL和水200mL放入反应釜中，加入手性催化剂铂/羟基磷灰石5g，搅拌 10min，加入11α‑溴‑6‑次甲基土霉素对甲苯磺酸50g，搅拌均匀，吸入氢化灌，关闭阀门，以真空泵抽至40mm汞柱，维持15min，在30~35℃时通入氢气，保持内压1.5~2公斤/cm²，在搅拌下通入氢气2h，至吸氢缓慢时，取样做TLC，11α‑溴‑6‑次甲基土霉素为微量时，继续通入氢气反应2h，停止反应，将氢气缓慢排出至内压为零时，通入氮气赶去剩余氢气，加热至50℃，通氮气，通过压滤机过滤，以体积含量为20%的DMF加热至50℃后分次充分压滤洗涤，再用适量蒸馏水洗涤手性催化剂铂/羟基磷灰石并重复循环使用，滤液与洗液合并，吸入反应釜中，使溶液中DMF含量在40wt%~42wt%，冷却至5℃，离心甩滤，滤饼以少量冷乙醇洗涤一次，甩干即得α‑6‑脱氯土霉素对甲苯磺酸盐，ee值为99.5%；F、向反应容器中依次加入氯化氢‑无水乙醇和α‑6‑脱溴土霉素对甲苯磺酸盐，加热回流1h，冷却至40℃，加入浓盐酸和活性炭，5min后停止搅拌，过滤，滤液中加入晶种，在40~50℃搅拌3h，冷却至10℃过滤，依次以氯化氢‑无水乙醇和无水乙醇洗涤，烘干即得强力霉素盐酸盐成品。