[发明专利]季铵化的微管溶素化合物的缀合物

摘要

公开了化合物和组合物，其中将季铵化的药物单元连接至靶向配体单元，含叔胺药物在被靶向的作用部位处从所述靶向配体单元释放。也公开了使用本发明的化合物和组合物治疗以被靶向的异常细胞为特征的疾病(诸如癌症或自身免疫病)的方法。

主权项

1.一种配体药物缀合物组合物，其中所述组合物由式1A的结构表示：其中L是抗体配体单元，由此定义抗体药物缀合物(ADC)；LB是配体共价结合单元；LP是平行的连接单元；PEG是聚乙二醇单元；下标a是0或1；下标b是0或1；A是第一个任选的延伸单元，使得当A不存在时下标a是0，或者A存在使得下标a是1，且任选地包含2、3或4个独立地选择的亚基(A1、A2、A3、A4)；B是分支单元或第二个任选的延伸单元(AO)，使得当B不存在时下标b是0，或B存在使得下标b是1，且任选地包含2、3或4个独立于A的亚基；下标n是1、2、3或4，前提条件是，当下标n是2、3或4时，下标b是1且B是分支，且前提条件是，当下标n是1时，B是AO或不存在；Su是碳水化合物部分；‑O’‑代表糖苷酶可切割的O‑糖苷键的氧原子；‑J’‑代表杂原子，当为氮时任选地被取代，当B存在时，其来自B的官能团，或当B不存在时，其来自LB的官能团；V、Z1、Z2和Z3是＝N‑或＝C(R24)‑，其中R24是氢或任选地被取代的烷基、烯基或炔基、或卤素、‑NO2、‑CN或其它吸电子基团、或‑OCH3或其它供电子基团、‑O’‑Su或‑C(R8)(R9)‑D+，其中V、Z1、Z2和Z3中的至少2个是＝C(R24)‑，前提条件是，当该可变基团是＝C(R24)‑时，有且仅有一个R24是‑C(R8)(R9)‑D+，使得‑C(R8)(R9)‑D+键合至V、Z1、Z2、Z3之一，并且当该可变基团是＝C(R24)‑时，有且仅有一个其它的R24是‑O’‑Su，使得‑O’‑Su键合至V、Z1、Z2、Z3中的另一个，且所述‑O’Su和‑C(R8)(R9)‑D+取代基是在彼此的邻位或对位；R8和R9独立地是氢、任选地被取代的烷基、烯基或炔基、或任选地被取代的芳基或杂芳基；R’是氢或者是卤素、‑NO2、‑CN或其它吸电子基团；D+是季铵化的微管溶素药物单元，其优选地具有以下结构：其中圆圈代表5‑元含氮的亚杂芳基，且其中指示的要求的对该亚杂芳基的取代基彼此处于1,3‑关系，在剩余位置处具有任选的取代；下标m是0或1；R2A是氢或任选地被取代的烷基，或R2A与它所连接的氧原子一起定义O‑连接的取代基；R3是氢或任选地被取代的烷基；R4、R5和R6是任选地被取代的烷基；一个R7是任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基烷基、任选地被取代的杂芳基烷基，且另一个R7是氢或任选地被取代的烷基；且R8A是氢或任选地被取代的烷基；下标p是1‑24范围内的数字；且其中波浪线指示所述D+与所述配体药物缀合物结构的其余部分的共价键合，且其中独立地选择每个任选地被取代的烷基，且其中所述糖苷酶切割导致微管溶素化合物(D)从所述组合物的配体药物缀合物化合物释放，其中所述配体药物缀合物化合物具有式IA的结构，其中下标p被下标p’替换，其中下标p’是在1‑24范围内的整数。