[发明专利]枸橼酸托法替布片剂药物组合物及质控方法

摘要

本发明涉及枸橼酸托法替布片剂药物组合物及质控方法。具体涉及对枸橼酸托法替布药物组合物进行质量控制的方法，所述枸橼酸托法替布药物组合物为片剂，其包括活性成分枸橼酸托法替布、稀释剂、崩解剂、润滑剂，所述质量控制方法包括对所述枸橼酸托法替布药物组合物中的异构体杂质进行检测的操作步骤。所述对异构体杂质进行测定采用的是正相高效液相色谱法进行的。还涉及枸橼酸托法替布片剂药物组合物、其制备方法和其用途。本发明方法呈现如说明书所述优异效果。

主权项

1.对枸橼酸托法替布药物组合物进行质量检测的方法，所述枸橼酸托法替布药物组合物为片剂，其包括活性成分枸橼酸托法替布以其游离碱计5重量份、稀释剂50~500重量份、崩解剂2~20重量份、润滑剂0.5~5重量份，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸中的一种或多种，该方法包括对药物组合物中的异构体杂质SS‑托法替布、SR‑托法替布、RS‑托法替布进行限度检查，包括如下步骤：(1)取枸橼酸托法替布片剂药物组合物，研成细粉，精密称取适量，其中含有相当于托法替布20~30mg，置50ml量瓶中，按流动相组成中比例加低级醇、胺、氢氧化四甲基铵三者适量，超声使溶解，冷却至室温后，补加在流动相中与前三者相应配比的正己烷，摇匀，此时混合液体积占量瓶容量的80~90%，接着用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；(2)精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为1.0%对照溶液；另精密量取该1.0%对照溶液5ml，置10ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为0.5%对照溶液；另精密量取该1.0%对照溶液5ml，置25ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为0.2%对照溶液；另精密量取该1.0%对照溶液5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为0.1%对照溶液；(3)照中国药典2015年版四部第59页第0512节所载的高效液相色谱法中的规范进行测定，使用以三(3,5‑二氯苯基)‑氨基甲酸酯纤维素或者三(3,5‑二甲基苯基)‑氨基甲酸酯纤维素为填料的手性色谱柱；以正己烷‑低级醇‑胺‑氢氧化四甲基铵四者的混合溶液为流动相，所述胺为二乙胺或者三乙胺，其浓度为正己烷的0.05~0.5%v/v，正己烷‑低级醇的体积比为55:45~85:15，氢氧化四甲基铵的量为流动相的0.1~0.2%，w/v；流动相流速为0.5~1.5ml/min，检测波长为260~320nm，柱温：35~45℃，进样量为20μl；(4)分别取枸橼酸托法替布即RR构型5mg、SS构型枸橼酸托法替布对映异构体5mg、SR构型枸橼酸托法替布对映异构体5mg和RS构型枸橼酸托法替布非对映异构体5mg，置同一50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液，每种异构体浓度均分别为0.1mg/ml，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，两个非对映异构体先流出，接着RR‑异构体和SS‑异构体依次流出，计算各个相邻两峰之间的分离度大于1.5，理论板数按枸橼酸托法替布即RR‑异构体峰计算大于2500；(5)取1%对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20%；再精密量取供试品溶液、1.0%对照溶液、0.5%对照溶液、0.2%对照溶液、0.1%对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；(6)读取供试品溶液色谱图，如果该色谱图中存在SS‑异构体、SR‑异构体、和/或RS异构体峰，将其各自的峰面积与各种浓度对照溶液的主峰面积进行比较，如果供试品溶液色谱图中某个异构体峰面积小于0.1%对照溶液主峰面积则表示该异构体杂质限度小于0.1%，如果供试品溶液色谱图中某个异构体峰面积小于0.2%对照溶液主峰面积则表示该异构体杂质限度小于0.2%，如果供试品溶液色谱图中某个异构体峰面积小于0.5%对照溶液主峰面积则表示该异构体杂质限度小于0.5%，如果供试品溶液色谱图中某个异构体峰面积小于1.0%对照溶液主峰面积则表示该异构体杂质限度小于1.0%；如果供试品溶液色谱图中某个异构体峰面积大于1.0%，则在步骤(2)中以其类似方式配制浓度大于1.0%的对照溶液并类似地进行比较。