[发明专利]一种改进的Bardoxolone内酯衍生物合成工艺

摘要

本发明公开了一种改进的Bardoxolone内酯衍生物合成工艺，以齐墩果酸为起始原料，按照如下步骤制备而成步骤a，齐墩果酸内酯化得到化学式Ⅱ所示的化合物，引入内酯环；步骤b，化学式Ⅱ所示的化合物氧化得到化学式Ⅲ所示的化合物，引入α,β‑不饱和酮基团；步骤c，化学式Ⅲ所示的化合物碘化得到化学式Ⅳ所示的化合物；步骤d，化学式Ⅳ所示的化合物腈基化得到化学式Ⅰ所示的Bardoxolone内酯衍生物。本发明合成工艺步骤少，有效地降低了人力成本；原料利用率高，终产物中不会引入过多中间体杂质和残留溶剂，适合用于工业化生产，得率高、纯度高、易于质量控制。

主权项

一种化学式Ⅰ所示的Bardoxolone内酯衍生物的合成工艺，其特征在于，以齐墩果酸为起始原料，按照如下步骤制备而成：步骤a，齐墩果酸内酯化得到化学式Ⅱ所示的化合物，引入内酯环；步骤b，化学式Ⅱ所示的化合物氧化得到化学式Ⅲ所示的化合物，引入α,β‑不饱和酮基团；步骤c，化学式Ⅲ所示的化合物碘化得到化学式Ⅳ所示的化合物；步骤d，化学式Ⅳ所示的化合物腈基化得到化学式Ⅰ所示的Bardoxolone内酯衍生物；反应式如下，其中，步骤a反应条件为：将齐墩果酸与mCPBA溶解在无水二氯甲烷中，常温搅拌反应；反应液用二氯甲烷稀释，有机层用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析得化学式Ⅱ所示物质；步骤b反应条件为：将化学式Ⅱ所示物质和2‑碘酰基苯甲酸溶解在无水DMSO中，100‑110℃搅拌反应，冷却，加水终止反应，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水各洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析得化学式Ⅲ所示物质；步骤c反应条件为：将化学式Ⅲ所示物质和碘、吡啶溶解在THF中，热回流搅拌反应，反应液减压蒸馏除去溶剂，残余物溶解于乙酸乙酯中，洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析得化学式Ⅳ所示物质；步骤d反应条件为：将化学式Ⅳ所示物质和CuCN溶解在DMF中，130‑150℃热回流搅拌反应，冷却后用FeCl3水溶液淬灭反应，过滤，水洗固体，硅胶柱层析制得化学式Ⅰ所示Bardoxolone内酯衍生物。