[发明专利]一种光学纯昂丹司琼及其衍生盐的制备工艺

摘要

本发明公开了一种光学纯昂丹司琼及其衍生盐的制备工艺。该工艺采用手性酒石酸类化合物作为拆分剂在超声条件下对昂丹司琼外消旋体进行超声拆分，得到其非对映体盐，对该非对映体盐重结晶纯化，碱化提取到光学纯的左旋昂丹司琼或右旋昂丹司琼，最后与相关酸制备成光学纯昂丹司琼盐。本发明所述的光学纯昂丹司琼及其衍生盐的制备工艺操作简单可行、快速高效，所需试剂便宜，拆分剂易得无毒且易于回收利用，适宜工业化制备。

主权项

1.一种光学纯昂丹司琼及其衍生盐的制备工艺，其特征在于：采用手性的酒石酸类化合物为手性拆分剂，配合超声波作用，对外消旋昂丹司琼进行手性拆分，得到非对映体盐，对该非对映体盐进行重结晶纯化，经碱化后提取到光学纯的左旋昂丹司琼或右旋昂丹司琼，最后与相关酸制备成光学纯昂丹司琼盐;具体包括以下步骤：（1）超声拆分：外消旋体昂丹司琼与手性酒石酸类拆分剂在拆分溶剂中在超声作用下生成相应的非对映体盐，抽滤，分成母液和滤饼；或者先利用外消旋体昂丹司琼与手性酒石酸类拆分剂混合得到消旋的非对映体盐，再将该盐和外消旋昂丹司琼在拆分溶剂中通过超声作用纯化非对映体盐，抽滤，分成母液和滤饼；（2）重结晶：将上步骤得到的滤饼置于结晶溶剂中进行一次或多次重结晶，直至相应非对映体盐光学纯度纯化至98％以上，将上述步骤得到的母液进行碱化后提取，利用与手性酒石酸类拆分剂相比另一种构型酒石酸类拆分剂进行重结晶回收得到与右旋昂丹司琼相比另外一种构型的光学纯昂丹司琼；（3）碱化分离：将步骤（2）得到的非对映体盐在有机溶剂和水中用无机碱碱化，再将有机溶剂分离出后浓缩，过滤得到单一构型的光学纯的左旋昂丹司琼或右旋昂丹司琼;（4）成盐：将所得光学纯的左旋昂丹司琼或右旋昂丹司琼，与不同酸在水或有机溶剂中成盐，得到相应的光学纯昂丹司琼衍生盐；其中，所述的手性酒石酸类拆分剂为其中R＝C₁‑C₂₀的烷基、烷氧基、羰基、酯基、卤素、硝基或 氢；具体为O,O’‑二苯甲酰酒石酸、O,O’‑二对甲基苯甲酰酒石酸、O,O’‑二对甲氧基苯甲酰酒石酸、O,O’‑二对硝基苯甲酰酒石酸、O,O’‑二邻氯苯甲酰酒石酸、或O,O’‑二多取代苯甲酰酒石酸；手性酒石酸类拆分剂与昂丹司琼外消旋体的摩尔比为1:4‑1:1；其中，所述的拆分溶剂或结晶溶剂选自水、酯类、醇类、酮类、烷烃类、醚类、含氯类、芳香类、酰胺类溶剂中的一种或两种及以上的混合溶剂；其中酯类为甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、芳香酸酯；其中醇类为甲醇、乙醇、丙醇、苯甲醇；所述酮类为丙酮、丁酮；其中烷烃类为C₅‑C₂₀烷烃；其中醚类为石油醚、乙醚、丙醚、丁醚、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、四氢呋喃；其中含氯类为氯仿、二氯甲烷、一氯甲烷；其中芳香类为苯、甲苯、二甲苯；其中酰胺类为N,N‑二甲基甲酰胺；其中，步骤（3）所述碱化是在氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾等碱性溶液中进行，碱化的pH值为7.5～14；其中，成盐步骤中所述酸溶液选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、柠檬酸、扁桃酸、马来酸、富马酸和酒石酸任一种或几种混合物溶液。