[发明专利]氢溴酸特力利汀的制备方法

摘要

本发明提供了一种氢溴酸特力利汀的制备方法，其包括如下步骤制备L‑羟基脯氨酸；将L‑羟基脯氨酸与碳酸氢钠混合后溶于水，加入丙酮，然后滴入二碳酸二叔丁酯室温反应过夜，经后处理得到叔丁氧羰基‑N‑羟脯氨酸；用叔丁氧羰基‑N‑羟脯氨酸制备叔丁氧羰基‑N‑4‑氧代‑脯氨酸；用叔丁氧羰基‑N‑4‑氧代‑脯氨酸制备(2S)‑4‑氧代‑2‑(3‑噻唑烷基羰基)‑1‑吡咯烷羧酸叔丁酯；用化合物IV制备化合物III；用化合物III制备化合物II；用化合物II制备化合物1‑(3‑甲基‑1‑苯基‑1H‑吡唑‑5‑基))哌嗪；制备中间体I；用中间体I制备氢溴酸特力利汀。本发明具有如下的有益效果1、本发明的制备方法成本较低，仅仅为现有技术中成本的三分之二；2、产率高于95％，纯度高于98％。

主权项

一种氢溴酸特力利汀的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1：将谷氨酸加入反应罐中，油浴加热至220～290℃，搅拌脱水，在130～180℃保温条件下反应40～70分钟，放入水中冷却，过滤得到焦谷氨酸粗品，将所述焦谷氨酸粗品加水于40～70℃下饱和，冷却至30～40℃使其结晶，分离出晶体用洗涤剂洗涤，烘干得到焦谷氨酸精品；S2：在烧瓶中加入无水乙醇，用冰盐浴降温至‑5℃以下，加入催化剂和步骤S1中得到的焦谷氨酸，搅拌缓慢升温于20～45℃反应24～48小时；用中和碱调PH至7～8，过滤收集滤液，滤渣用洗涤剂洗涤，将洗涤液与滤液合并后浓缩得到粗产物，在将所述粗产物于130～150℃/1～2mmHg条件下蒸馏纯化，得焦谷氨酸酯；S3：将步骤S2中得到的焦谷氨酸酯溶于溶剂中，用冰盐浴降温到0～10℃，搅拌下缓慢加入还原剂，其配比为焦谷氨酸酯∶溶剂∶还原剂＝1mol∶100ml∶(2～3)mol，在此温度下搅拌反应6～12小时，反应完毕后加入水，并用中和酸调PH至6～6.5，浓缩得到白色片状结晶，然后再加入溶剂，溶解该结晶，过滤溶液，将滤液浓缩，得淡黄色油状物；再加入溶剂丙酮，溶解该油状物，将溶液过滤，收集滤液浓缩，冷却后析出白色结晶，滤出结晶并用冷丙酮洗涤该结晶，最后干燥，得到焦谷氨酸醇；S4：将步骤S3中得到的焦谷氨酸醇与苯甲醛混合后，在酸性催化剂的催化下，于70～120℃进行缩合脱水反应，得到化合物(3R，7aS)‑3‑苯基四氢吡咯并[1，2]恶唑‑5(3H)‑酮；S5：将步骤S4中得到的(3R，7aS)‑3‑苯基四氢吡咯并[1，2]恶唑‑5(3H)‑酮经过β‑羰基氧化反应、羰基还原反应、催化加氢反应以及羟基氧化反应，得到L‑羟基脯氨酸，其中，所述β‑羰基氧化反应的温度为‑40～‑50℃；S6：将步骤S5中得到的L‑羟基脯氨酸与碳酸氢钠混合后溶于水，加入丙酮，然后滴入二碳酸二叔丁酯室温反应过夜，经后处理得到叔丁氧羰基‑N‑羟脯氨酸；S7：将步骤S6中得到的叔丁氧羰基‑N‑羟脯氨酸溶于丙酮中，冰盐浴，滴加琼斯试剂进行氧化反应，经后处理得到叔丁氧羰基‑N‑4‑氧代‑脯氨酸；S8：将步骤S7中得到的叔丁氧羰基‑N‑4‑氧代‑脯氨酸与半胱胺酸盐酸盐溶于极性质子溶剂中，在偶联试剂和缚酸剂的作用下，再与甲醛水溶液在‑10～20℃下进行反应，经后处理制得(2S)‑4‑氧代‑2‑(3‑噻唑烷基羰基)‑1‑吡咯烷羧酸叔丁酯，备用；S9：将化合物IV在溶剂中，碱作用下，与化合物碘苯发生亲核取代反应制备化合物III，S10：将化合物III在溶剂中，碱作用下，与化合物N‑Boc‑哌嗪发生亲核取代反应制备化合物II，S11：将化合物II在溶剂中，加入脱保护试剂，脱除Boc保护得到化合物1‑(3‑甲基‑1‑苯基‑1H‑吡唑‑5‑基))哌嗪，备用；S12：将步骤S11所述1‑[4‑(3‑甲基‑1‑苯基‑1H‑吡唑‑5‑基)哌嗪和步骤S8中得到的(2S)‑4‑氧代‑2‑(3‑噻唑烷基羰基)‑1‑吡咯烷羧酸叔丁酯在有机溶剂和催化剂三乙酰氧基硼氢化钠存在的条件下，于20～40℃经过还原胺化得到中间体I，S13：将所述中间体I与浓盐酸或三氟醋酸在20～40℃下反应产生特力利汀；S14：将经处理的特力利汀与氢溴酸在30～50℃反应得到氢溴酸特力利汀。