[发明专利]一种伊马替尼制备方法

摘要

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种抗肿瘤药物的合成工艺。本发明的目的在于提供一种操作简单、原料易得、反应步骤短、收率高和环境友好的伊马替尼制备方法。本发明的伊马替尼制备方法中嘧啶环的形成摒弃了毒性较大的氨基氰方法和具有强腐蚀性的三氯氧磷方法，通过2,4‑二氯嘧啶与3‑硼酸吡啶间的Suzuki反应，一步法快速得到关键中间体2‑氯‑4‑(3‑吡啶基)嘧啶；利用了2‑氯‑4‑(3‑吡啶基)嘧啶上的2‑位易被亲核试剂进攻的特点，通过亲核取代反应，以较高的转化率制得伊马替尼，摒弃了许多文献中所采用的金属催化法等不易工业化的手段。本发明原料易得、反应步骤短、收率高和环境友好。

主权项

1.一种伊马替尼制备方法，其特征在于：包括如下步骤：第一步：合成2‑氯‑4‑(3‑吡啶基)嘧啶将2,4‑二氯嘧啶溶于1,4‑二氧六环和水的混合溶剂中，加入3‑硼酸吡啶、弱碱和Pd(dppf)Cl2，用氩气将体系置换后逐渐升温至70‑130℃，反应2‑6小时；反应完全后体系减压浓缩除去大部分溶剂，加入乙酸乙酯和水，萃取分液，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再用水和饱和食盐水洗涤，分液，有机相中加入无水硫酸钠干燥3小时，过滤浓缩，得粗品；粗品中加入石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，搅拌打浆1小时，过滤，真空干燥得产物2‑氯‑4‑(3‑吡啶基)嘧啶；第二步：合成伊马替尼将N‑(3‑氨基‑4‑甲基苯基)‑4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑甲基)苯酰胺溶于1,4‑二氧六环中，再分别加入2‑氯‑4‑(3‑吡啶基)嘧啶和冰醋酸，N‑(3‑氨基‑4‑甲基苯基)‑4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑甲基)苯酰胺、冰醋酸和2‑氯‑4‑(3‑吡啶基)嘧啶的摩尔比为1：(30‑60)：1；反应体系升温至100‑120℃，反应5‑8小时；反应完毕后体系减压浓缩除去溶剂，加入二氯甲烷，分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得伊马替尼。