[发明专利]杂交环状文库和其筛选

摘要

本发明提供新颖类型的杂交环状文库，其含有天然产物的已知蛋白质结合域。还提供制造所述文库的合成方法，和使用部分地分裂‑合并的文库化合物对命中点进行去卷积的方法。所述方法适用于与整个人类蛋白质组一起用以筛选结合命中点的所述文库并且用于鉴别命中点。

主权项

一种式I化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：是单键或双键；X₁是O或NR⁶；Y是‑C(O)‑或X₂是(CH₂)_m、O或NR⁶；Z是W是O、CH、CH₂、CR⁴或CR⁵；L₁和L₂各自独立地是直接键、被取代的或未被取代的‑(C₁‑C₆)烷基‑、被取代的或未被取代的‑(CH₂)_nO(C₁‑C₆)烷基‑、被取代的或未被取代的‑(CH₂)_nC(O)‑、被取代的或未被取代的‑(CH₂)_nC(O)(C₁‑C₆)烷基‑、被取代的或未被取代的‑(CH₂)_nC(O)O(C₁‑C₆)烷基‑、被取代的或未被取代的‑(CH₂)_nNH(C₁‑C₆)烷基‑、被取代的或未被取代的‑(CH₂)_nC(O)NH(C₁‑C₆)烷基‑、被取代的或未被取代的‑(CH₂)_nS(C₁‑C₆)烷基‑、被取代的或未被取代的‑(CH₂)_nC(O)(CH₂)_nS(C₁‑C₆)烷基‑、被取代的或未被取代的‑(C₂‑C₆)烯基‑、被取代的或未被取代的‑(CH₂)_nO(C₂‑C₆)烯基‑、被取代的或未被取代的‑(CH₂)_nC(O)(C₂‑C₆)烯基‑、被取代的或未被取代的‑(CH₂)_nC(O)O(C₂‑C₆)烯基‑、被取代的或未被取代的‑(CH₂)_nNH(C₁‑C₆)烯基‑、被取代的或未被取代的‑(CH₂)_nC(O)NH(C₂‑C₆)烯基‑、被取代的或未被取代的‑(CH₂)_nS(C₂‑C₆)烯基‑、被取代的或未被取代的‑(CH₂)_nC(O)(CH₂)_nS(C₂‑C₆)烯基‑、被取代的或未被取代的‑(C₂‑C₆)炔基‑、被取代的或未被取代的‑(CH₂)_nO(C₂‑C₆)炔基‑、被取代的或未被取代的‑(CH₂)_nC(O)(C₂‑C₆)炔基‑、被取代的或未被取代的‑(CH₂)_nC(O)O(C₂‑C₆)炔基‑、被取代的或未被取代的‑(CH₂)_nNH(C₁‑C₆)炔基‑、被取代的或未被取代的‑(CH₂)_nC(O)NH(C₂‑C₆)炔基‑、被取代的或未被取代的‑(CH₂)_nS(C₂‑C₆)炔基‑、被取代的或未被取代的‑(CH₂)_nC(O)(CH₂)_nS(C₂‑C₆)炔基‑，其中每一个烷基、烯基和炔基可以任选地被烷基、烷氧基、氨基、羧基、氰基、硝基或三氟甲基取代；每一个m独立地是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；每一个n独立地是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；R¹是氢、羟基或OPG，其中PG是保护基，或R¹是其中是树脂；R²是氢、羟基或烷氧基；R³是氢或烷基；R⁴和R⁵各自独立地是氢、羟基、烷基、烷氧基或OPG，其中PG是保护基；R⁶是氢或烷基；其中所述效应子结构域具有式II：其中：R⁷、R⁹、R¹¹、R¹³和R¹⁵各自独立地是氢或烷基；R⁸、R¹⁰、R¹²和R¹⁴各自独立地是氢、卤素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的全氟烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、被取代的或未被取代的烷基氨基、被取代的或未被取代的烷基硫基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的烷基芳基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的杂烷基芳基、(CH₂)_nCN、(CH₂)_nCF₃、(CH₂)_nC₂F₅、(CH₂)_nOR¹⁶、(CH₂)_nC(O)R¹⁶、(CH₂)_nC(O)OR¹⁶、(CH₂)_nOC(O)R¹⁶、(CH₂)_nNR¹⁷R¹⁸、(CH₂)_nC(O)NR¹⁷R¹⁸、(CH₂)_nN¹⁹RC(O)R¹⁶、(CH₂)_nN¹⁹RC(O)OR¹⁶、(CH₂)_nNR¹⁹C(O)NR¹⁷R¹⁸、(CH₂)_nSR¹⁶、(CH₂)_nS(O)_jNR¹⁷R¹⁸、(CH₂)_nN¹⁹RS(O)_jR¹⁶或‑(CH₂)_nNR¹⁹S(O)_jNR¹⁷R¹⁸；n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；j是选自0、1和2的整数；R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸和R¹⁹各自独立地是氢、卤素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、环烷基、全氟烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫基、芳基、烷基芳基、杂烷基、杂环烷基、杂芳基或杂烷基芳基，或R¹⁶和R¹⁹如上文所描述，并且R¹⁷和R¹⁸与它们所连接的N原子一起形成被取代的或未被取代的5、6或7元杂环烷基或被取代的或未被取代的5元杂芳基，其中关于R⁸、R¹⁰、R¹²和R¹⁴所列的上述基团中的每一者可以任选地独立地被1到3个选自以下的基团取代：卤素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、环烷基、全氟烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫基、芳基、烷基芳基、杂烷基、杂环烷基、杂芳基、杂烷基芳基、(CH₂)_nCN、(CH₂)_nCF₃、(CH₂)_nC₂F₅、(CH₂)_nOR¹⁶、(CH₂)_nC(O)R¹⁶、(CH₂)_nC(O)OR¹⁶、(CH₂)_nOC(O)R¹⁶、(CH₂)_nNR¹⁷R¹⁸、(CH₂)_nC(O)NR¹⁷R¹⁸、(CH₂)_nN¹⁹RC(O)R¹⁶、(CH₂)_nN¹⁹RC(O)OR¹⁶、(CH₂)_nNR¹⁹C(O)NR¹⁷R¹⁸、(CH₂)_nSR¹⁶、(CH₂)_nS(O)_jNR¹⁷R¹⁸、(CH₂)_nN¹⁹RS(O)_jR¹⁶和‑(CH₂)_nNR¹⁹S(O)_jNR¹⁷R¹⁸。