[发明专利]基于聚磷酸酯的叶酸靶向酸敏感核交联载药胶束

摘要

本发明公开了一种基于聚磷酸酯的叶酸靶向酸敏感核交联载药胶束。首先，采用“一锅法”开环制备两亲性聚磷酸酯嵌段共聚物；再将其末端羟基进行修饰，得到叶酸修饰的嵌段共聚物；随后，将四甘醇上羟基修饰为末端含有缩醛基及叠氮基的分子；最后，采用“CuAAC”点击反应制备得到酸敏感核交联载药胶束。本发明制备的核交联胶束可通过自组装包载疏水性抗癌药物，并且在酸性条件下，由于缩醛基的断裂，导致胶束结构破坏，释放出所包载药物，可以用作可控释放药物载体。本发明公开的核交联胶束可以用作高效可控释放药物载体，在生物材料及生物医药领域具有良好的应用价值。

主权项

1.一种基于聚磷酸酯的叶酸靶向酸敏感核交联载药胶束，其特征在于，所述基于聚磷酸酯的叶酸靶向酸敏感核交联载药胶束的制备如下：(1) 制备聚磷酸酯嵌段共聚物：惰性气氛中，在1, 8‑二氮杂二环[5.4.0]十一碳‑7‑烯的催化作用下，以二氯甲烷为溶剂，在10～50℃条件下，以异丙醇为引发剂，以环状磷酸酯为单体进行开环聚合，反应30秒～60分钟；再加入环状磷酸酯单体，继续反应30秒～60分钟；得到聚磷酸酯嵌段共聚物；环状磷酸酯单体结构式中，R1为CH2或CH2CH2；R2为甲基、乙基、异丙基、丁基或单甲基封端的聚环氧乙烷基中的一种，所述单甲基封端的聚环氧乙烷基的化学结构式为：(CH2CH2O)xCH3，式中x = 2～10；所述引发剂、、及1, 8‑二氮杂二环[5.4.0]十一碳‑7‑烯的摩尔比为1∶(20～90)∶(20～90)∶(0.1～2)；(2) 制备叶酸修饰的聚磷酸酯嵌段共聚物：在二环己基碳二亚胺的催化作用下，以叶酸和N‑羟基琥珀酰亚胺为原料，以二甲亚砜为溶剂，在4‑二甲氨基吡啶的存在下，于10～40℃反应8～16小时，再加入步骤(1)制备的聚磷酸酯嵌段共聚物，搅拌，继续反应8～48小时，得到叶酸修饰的聚磷酸酯嵌段共聚物；所述聚磷酸酯嵌段共聚物、叶酸、N‑羟基琥珀酰亚胺、二环己基碳二亚胺及4‑二甲氨基吡啶的摩尔比为1∶(1～2)∶(1.2～3)∶(1.2～3)∶(0.1～1)；(3) 制备叠氮基封端的酸敏感小分子：在4‑甲基苯磺酸吡啶鎓的催化作用下，以HO‑R3‑OH和2‑氯乙基乙烯基醚为原料，在冰水浴条件下，反应0.5～1小时，制备氯官能团封端的小分子；然后将上述氯官能团封端的小分子、叠氮化钠加入N, N‑二甲基甲酰胺溶液中，于40～80℃反应30～50小时，得到叠氮基封端的酸敏感小分子；所述HO‑R3‑OH中，R3为(CH2CH2O)yCH2CH2，其中y = 0～7；所述氯官能团封端的小分子的结构式为；所述HO‑R3‑OH、2‑氯乙基乙烯基醚及4‑甲基苯磺酸吡啶鎓的摩尔比为1∶(4～20)∶(0.1～0.5)；所述氯官能团封端的小分子与叠氮化钠的摩尔比为1∶(4～40)；(4) 制备基于聚磷酸酯的叶酸靶向酸敏感核交联载药胶束：惰性气氛中，以疏水性抗癌药物、步骤(2)制备的叶酸修饰的聚磷酸酯嵌段共聚物和步骤(3)制备的叠氮基封端的酸敏感小分子为原料，在端炔基与叠氮的环加成点击反应催化剂、催化剂配体及还原性物质存在下，以水/N, N‑二甲基甲酰胺混合液为溶剂，于25～40℃反应18～30小时，得到基于聚磷酸酯的叶酸靶向酸敏感核交联载药胶束；所述叶酸修饰的聚磷酸酯嵌段共聚物的炔基、叠氮基封端的酸敏感小分子、端炔基与叠氮的环加成点击反应催化剂、催化剂配体及还原性物质的摩尔比为1∶0.5∶1∶(1～2)∶(1～2) ；所述步骤(4)中疏水性抗癌药物与叶酸修饰的聚磷酸酯嵌段共聚物的质量比为1∶(2～10) ；所述步骤(4)中疏水性抗癌药物选自阿霉素、表阿霉素、紫杉醇、硼替佐米、阿柔比星、吡柔比星、盐酸柔红霉素、司莫司汀、普卡霉素、丝裂霉素、伊达比星或左旋咪唑中的一种。