[发明专利]酪蛋白激酶1δ(CK1δ)抑制剂

摘要

本发明涉及包含酪蛋白激酶1δ(CK1δ)抑制剂的药物组合物以及所述抑制剂在治疗神经退行性疾病诸如阿尔茨海默氏病中的用途。

主权项

包含式(IB)化合物或其可药用盐或溶剂化物的药物组合物:其中“Het B”代表包含1至3个选自O、N或S的杂原子的5元杂环环系，其中所述的环系稠合到一个或多个(例如1‑3个)另外的环上以形成包含最多4个环的多环环系；Z代表键、–C(R^7b)(R^8b)‑、(CH₂)₂、‑O‑、‑S‑、‑CH₂‑O‑、‑(CH₂)₂‑O‑、NR^6b、‑N(R^6b)‑C(R^7b)(R^8b)‑、‑N(R^6b)‑(CH₂)₂‑、‑N(R^6b)‑(CH₂)₃‑、‑CH₂‑N(R^6b)‑(CH₂)₂‑、‑N(R^6b)‑CO‑、‑CH₂‑NH‑CO‑(CH₂)₂‑、‑N(R^6b)‑CO‑CH₂‑、＝N‑、‑N(R^7b)‑CH＝、‑C(H)(CN)‑、‑C(＝N‑NH‑COC_1‑6烷基)‑、‑CH＝C(R^6b)‑CO‑、＝CH‑、‑N＝CH‑、‑N＝C(Me)‑、‑C(R^6b)＝CH‑、‑NH‑CO‑C(＝CH‑杂芳基)‑、‑C(＝C(R^7b)(R^8b))‑、‑CH＝CH‑CO‑N(R^6b)‑、‑CH＝C(R^6b)‑CO‑NH‑CH₂‑、‑CH＝C(R^6b)‑NH‑CO‑、‑CH＝C(R^6b)‑CO‑O‑CH₂‑、‑CS‑S‑CH₂‑、‑NH‑CS‑NH‑、‑NH‑CS‑NH‑CH₂‑、‑NH‑CS‑NH‑(CH₂)₂‑、‑CH₂‑N(CSNH₂)‑CH₂‑、‑S‑C(R^5b)(R^6b)‑、‑S‑(CH₂)₂‑O‑、SO₂、‑NH‑SO₂‑、‑CH₂‑NH‑SO₂‑、CO、‑CH₂‑CO‑、‑(CH₂)₂‑CO‑、‑O‑CH₂‑CO‑、‑(CH₂)₂‑CO‑、COO、‑COO‑C(R^7b)CO‑、‑CH＝C(R^5b)‑CONH‑CH₂‑、‑CO‑CH₂‑N(R^6b)‑CO‑、‑CO‑CH₂‑C(R^6b)‑CH₂‑CO‑、‑CO‑CH₂‑N(R^6b)‑CH₂‑、‑CO‑NH‑N＝C(R^7b)‑、‑S‑CH₂‑CO‑、‑S‑CH₂‑CO‑N(R^6b)‑、‑S‑CH₂‑CO‑N(R^6b)‑CH₂‑、‑SO₂‑N(R^6b)‑C(R^7b)(R^8b)‑CONH‑、‑SO₂‑N(R^6b)‑CH(‑CH₂‑芳基)‑CONH‑CH₂‑、‑CH(‑S‑C_1‑6烷基)‑C(Me)(OH)‑、‑CH₂‑C(R^6b)(OH)‑、‑C(OH)(CH(Me)(C_3‑8环烷基))‑CH₂‑、‑C(OH)(R^6b)‑CH₂‑、‑CH(Me)‑NH‑CO‑CH₂‑、‑CO‑N(R^6b)‑CH₂‑、‑C(H)(R^6b)‑CO‑N(R^5b)‑CH₂‑、‑CO‑N(R^6b)‑CH₂‑CH₂‑、‑CO‑N(R^6b)‑CH₂‑CH₂‑CO‑NH‑CH₂‑、‑CO‑NH‑C(‑CONH₂)＝CH‑、‑CO‑NH‑CH(‑CONH₂)‑CH₂‑、‑CH₂‑C(H)(Me)‑CH₂‑S‑、‑O‑CH₂‑CO‑NH‑、‑CH₂‑N(R^6b)‑CO‑CH₂‑O‑、‑N(R^6b)‑CO‑CH₂‑O‑、‑C(H)(‑CH₂‑芳基)‑、‑C(H)(‑CH₂‑杂芳基)‑、‑C(NH‑芳基)＝N‑N＝CH‑、‑C(NH‑芳基)＝N‑N＝CH‑、‑NH‑CO‑CH₂‑N(R^6b)‑、‑NH‑N＝C(‑芳基)‑、‑NH‑N＝C(‑芳基)‑CO‑、‑NH‑C(＝N‑CO‑C_1‑6烷基)‑NH‑(CH₂)₂‑、‑C(‑NH‑芳基)＝N‑N＝CH‑、‑NH‑C(‑NH‑芳基)＝N‑CONH‑、‑C(＝CH‑芳基)‑CONH‑CH₂‑、‑CH＝C(R^6b)‑CONH‑、‑CH(‑CH₂‑芳基)‑NH‑CO‑或‑CH(OH)‑，其中所述的Z的芳基或杂芳基基团可任选地被一个或多个卤素、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、NO₂或羟基基团取代；R^5b代表氢、C_1‑6烷基或氰基；R^6b代表氢、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、氰基、COOH、‑COOC_1‑6烷基、C_3‑8环烷基、‑CH₂‑C_3‑8环烷基、芳基、杂芳基、‑C_1‑6亚烷基‑芳基、‑CO‑芳基、‑O‑CO‑杂芳基、‑CO‑杂芳基或–C(R^7b)(R^8b)‑杂芳基，其中所述的R^6b的芳基基团可任选地被一个或多个卤素或C_1‑6烷氧基基团取代；R^7b和R^8b独立地代表氢或C_1‑6烷基；R^1b代表芳基、C_3‑8环烷基、单环或二环杂环基或单环或二环杂芳基环系，其中R^1b可被一个或多个(例如1、2或3个)R^4b基团取代；R^4b代表卤素、C_1‑6烷基、C_1‑6烯基、C_1‑6炔基、C_3‑8环烷基、卤代C_1‑6烷基、羟基、C_1‑6烷氧基、‑O‑C_1‑6烯基、卤代C_1‑6烷氧基、‑COOH、‑CO‑C_1‑6烷基、‑COO‑C_1‑6烷基、‑CONH₂、‑CH₂‑CONH₂、‑NH‑C_1‑6烷基、‑NH‑C_2‑6烯基、‑NH‑CO‑C_1‑6烷基、‑CO‑NH‑C_1‑6烷基、‑O‑CH₂‑CO‑NH‑C_1‑6烷基、‑CH₂‑CH₂‑CO‑NH‑C_1‑6烷基、‑S‑C_1‑6烷基、‑SO‑C_1‑6烷基、‑SO₂‑C_1‑6烷基、‑SO₂‑NH₂、‑SO₂‑NH‑C_1‑6烷基、‑S‑CH₂‑CO‑C_2‑6烯基、‑SO₂‑OH、氨基、氰基、NO₂、＝O、‑CO‑NH‑(CH₂)₂)‑OMe、‑NH‑C_3‑8环烷基、‑CH₂‑CO‑NH‑C_3‑8环烷基、‑CO‑杂环基、‑CO‑杂芳基、‑COO‑(CH₂)₂‑杂环基、‑CH₂‑芳基、‑OCH₂‑芳基、‑OCH₂‑杂芳基、‑CH₂‑O‑CO‑芳基、‑O‑芳基、‑NH‑CO‑芳基、‑NH‑CO‑杂芳基、‑NH‑CO‑CH₂‑芳基、‑NH‑芳基、芳基或杂芳基基团，其中所述的R^4b的芳基、杂环基或杂芳基基团可任选地被一个或多个卤素、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、＝S或羟基基团取代，并且其中所述的R^4b的C_1‑6烷基或C_2‑6烯基基团可任选地被一个或多个羟基、氨基、氰基、C_1‑6烷氧基、CONH₂或‑COO‑C_1‑6烷基基团取代；m代表0至3的整数；R^2b代表卤素、卤代C_1‑6烷基、C_1‑6烷基、C_3‑8环烷基、羟基、C_1‑6烷氧基、‑S‑C_1‑6烷基、‑CH₂‑S‑C_1‑6烷基、‑S‑C_2‑6炔基、氨基、氰基、NO₂、＝O、＝S、‑SO₂‑C_1‑6烷基、‑CONH₂、‑CO‑C_1‑6烷基、‑COO‑C_1‑6烷基、‑NH‑C_1‑6烷基、‑NH‑CO‑C_1‑6烷基、‑NH‑CO‑CH＝CH‑CH₂‑N(Me)₂、C_1‑6烷基、‑CO‑NH‑C_1‑6烷基、‑CO‑NH‑CH(Me)‑COOH、‑S‑CH₂‑CO‑N(Et)₂、‑NH‑(CH₂)₂‑OH、‑NH‑(CH₂)₃‑OH、‑NH‑CH(Et)‑CH₂‑OH、‑CO‑NH‑(CH₂)₃‑OH、‑CH(CH₂OH)₂或‑S‑CH₂‑CO‑NH‑CO‑NH‑C_1‑6烷基，其中所述的R^2b的C_1‑6烷基基团可任选地被一个或多个氰基或羟基基团取代；条件是所述化合物不是序号为54、373、458、496、585、590、594、596‑597、601‑602、649、703、778、877、891、910、912、926和962‑963的化合物。