[发明专利]一种多个烯烃基团的甾体化合物制备方法

摘要

本发明涉及甾体药物中间体的制备方法，特别涉及以雄甾‑4‑烯‑3，17‑双酮为底物制备一种孕甾药物中间体孕甾‑1，4，9(11)，16(17)‑四烯‑3，20‑双酮、孕甾‑4，9(11)‑双烯‑3，20‑双酮‑17α‑羟基的方法。

主权项

一种式2化合物的制备方法，其特征是：步骤1：将1‑4个碳的醇和无机碱水溶液搅拌均匀，将式3化合物投入到其中，搅拌均匀。再加入2倍摩尔比以上的丙酮氰醇，控制温度在25‑40℃之间搅拌反应直至无原料。再将反应液稀释入水中，用无机酸中和稀释液至PH值中性；过滤得到式4化合物；步骤2：将式4化合物投入到乙二醇中，再依次加入对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯，升温至30‑60℃反应直至无原料，再加入适量的有机碱中和，然后将反应液稀释入水中，过滤，得到缩酮物式5化合物；步骤3：将干燥的式5化合物和乙烯基正丁醚投入到含有甲苯磺酸的2‑6个碳的醚溶液中，搅拌反应至无原料，得到反应的中间体；再滴加入格氏试剂‑甲基氯化镁/四氢呋喃，滴加完成后，室温搅拌反应至无中间体。再用饱和氯化铵水溶液缓慢滴加淬灭格式试剂，然后用无机酸调反应液的PH值小于3。加热反应液至40‑70℃保温2小时，后降温至5‑10℃，用无机碱水溶液调pH至中性，浓缩、稀释，过滤，得到式6化合物；步骤4将式6化合物粉碎或以1‑4个碳的醇溶解，投入含有霉菌的发酵培养基中进行生物发酵，得到式8化合物。步骤5在2‑6个碳的醚、乙腈中的一种或几种有机溶剂中加入式8化合物，降温至‑90至‑50℃与三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷中的一种或几种反应，反应至原料少于5％以后，稀释到与水中，用无机碱调节PH值至中性，过滤得到式1化合物。步骤6将式1化合物粉碎或以1‑4个碳的醇溶解，投入已培养好简单节杆菌的发酵罐中进行生物转化，得到化合物7。步骤7：将化合物7投入到醋酸中，再加入的盐酸氨基脲水溶液，升温反应直至无原料，降温至室温，稀释入水中，过滤，得化合物2；化合物8中的表示该羟基基团为α或β，式5化合物中4、5位和5、6位的虚线表示4、5位或5、6位存在双键。