[发明专利]用于抑制和/或治疗神经纤维瘤及相关肿瘤的材料和方法

摘要

本发明涉及用于抑制和/或治疗神经纤维瘤及相关肿瘤的材料和方法。NF1肿瘤抑制基因的生殖系突变引起Von Recklinghausen 1型神经纤维瘤病(NF1)，其为一种以发生丛状神经纤维瘤为特征的神经系统常见遗传疾病。利用造血细胞的过继转移，我们证实了肿瘤微环境中骨髓源细胞的NF1杂合性足以使得神经纤维瘤在施万细胞零合性情况下进展。进一步地，造血细胞中c‑kit信号传导通路的遗传或药理性衰减极大地减少了神经纤维瘤的发生和进展。这些研究将单倍体不足的造血细胞和c‑kit受体确认为防止丛状神经纤维瘤的治疗靶点，并表明肥大细胞为肿瘤发生的关键介导物。对有此需要的患者施用治疗有效剂量的酪氨酸激酶抑制剂(如化合物甲磺酸伊马替尼)以治疗患有丛状神经纤维瘤之人患者中的肿瘤。

主权项

式1化合物或具有至少一个成盐基团的该化合物的盐在制备用于治疗丛状神经纤维瘤的药物中的用途，其中，R₁为4‑吡嗪基；1‑甲基‑1H‑吡咯基；氨基取代的或氨基‑低级烷基取代的苯基，其中在每种情况下所述氨基为游离的、烷基化的或酰化的；键合在五元环碳原子上的1H‑吲哚基或1H‑咪唑基；或者键合在环碳原子上的吡啶基，其未被取代或被低级烷基取代，并且所述氮原子被氧取代或未被取代；R₂和R₃各自独立地为氢或低级烷基；基团R₄、R₅、R₆、R₇和R₈中的一个或两个各自为硝基、氟取代的低级烷氧基或式II基团‑N(R₉)‑C(＝X)‑(Y)_n‑R₁₀   (II)；其中，R₉为氢或低级烷基，X为氧、硫、亚氨、N‑低级烷基‑亚氨、肟或O‑低级烷基‑肟，Y为氧或NH基团，n为0或1，并且R₁₀为含至少5个碳原子的脂肪族基团，或芳族、芳族‑脂肪族、脂环族、脂环族‑脂肪族、杂环或杂环‑脂肪族基团，并且其余基团R₄、R₅、R₆、R₇和R₈各自独立地为氢，未取代或被以下基团取代的低级烷基：游离的或烷基化的氨基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或吗啉基；或者为低级烷酰基，三氟甲基，游离、醚化或酯化的羟基，游离、烷基化或酰化的氨基，或者游离或酯化的羧基,其中所述式1化合物的治疗有效剂量为约200mg至约500mg，且所述剂量的化合物每日至少1次施用给患者。