[发明专利]抗糖尿病的三环化合物

摘要

新颖的结构式(I)的化合物及其药学上可接受的盐是G‑蛋白偶联受体40 (GPR40)的激动剂，并可以用于治疗、预防和抑制由G‑蛋白偶联受体40介导的疾病。本发明的化合物可用于治疗II型糖尿病和经常与该疾病有关的病症，包括肥胖和脂质障碍，诸如混合的或糖尿病性的血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症和高甘油三酯血症。

主权项

结构式II的化合物或其药学上可接受的盐:其中X选自：(1) 氧，和(2) NR7；T选自：CH、N和N‑氧化物；U选自：CH、N和N‑氧化物；V选自：CH、N和N‑氧化物；W选自：CH、N和N‑氧化物，前提条件是，T、U、V和W中的不超过2个是N或N‑氧化物；A选自：(1) 二环芳基环，和(2) 二环杂芳基环，其中每个二环芳基环和二环杂芳基环是未被取代的或被1‑6个选自Ra的取代基取代，且其中两个Ra取代基与它们所连接的碳原子一起可以形成3‑6元环烷基环、或含有0‑3个独立地选自氧、硫和NR8的杂原子的3‑6元环杂烷基环，且其中每个3‑6元环烷基和每个3‑6元环杂烷基环是未被取代的或被1‑4个选自‑C1‑6烷基、‑O‑C1‑6烷基、卤素和OH的取代基取代；B选自：(1) C1‑6烷基，(2) 芳基，(3) 芳基‑O‑，(4) C3‑6环烷基‑，(5) C3‑6环烷基‑C1‑10烷基‑，(6) C3‑6环烷基‑C1‑10烷基‑O‑，(7) C2‑5环杂烷基‑，(8) C3‑6环杂烷基‑C1‑10烷基‑，(9) C3‑6环杂烷基‑C1‑10烷基‑O‑，(10) 杂芳基，(11) 杂芳基‑O‑，(12) 芳基‑C1‑10烷基‑，和(13) 杂芳基‑C1‑10烷基‑；其中B是未被取代的或被1‑6个选自Rb的取代基取代；每个R1独立地选自：(1) 氢，(2) 卤素，(3) ‑ORe，(4) ‑CN，(5) ‑C1‑6烷基，和(6) ‑C3‑6环烷基，其中每个烷基和环烷基是未被取代的或被1‑3个选自Ri的取代基取代；R2选自：(1) 氢，(2) ‑C1‑6烷基，和(3) ‑C3‑6环烷基，其中每个烷基和环烷基是未被取代的或被1‑3个选自Rj的取代基取代；每个R3独立地选自：(1) 氢，(2) 卤素，(3) ‑ORe，(4) ‑C1‑6烷基，(5) ‑C2‑6烯基，(6) ‑C2‑6炔基，(7) ‑C3‑6环烷基，和(8) ‑C2‑6环杂烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基是未被取代的或被1‑3个选自RL的取代基取代；每个R4独立地选自：(1) 氢，(2) 卤素，(3) ‑ORe，(4) ‑C1‑6烷基，(5) ‑C2‑6烯基，(6) ‑C2‑6炔基，(7) ‑C3‑6环烷基，和(8) ‑C2‑6环杂烷基，其中每个烷基、烯基、炔基和环烷基是未被取代的或被1‑3个选自RL的取代基取代；R5选自：(1) 氢，(2) ‑C1‑3烷基，和(3) 卤素；R6选自：(1) 氢，(2) ‑C1‑3烷基，和(3) 卤素，或R5和R6可以一起形成氧代；R7选自：(1) 氢，(2) ‑C(O)Re，和(3) ‑C1‑10烷基，其中‑C1‑10烷基是未被取代的或被1‑5个氟取代；每个R8选自：(1) 氢，(2) ‑C(O)Re，和(3) ‑C1‑10烷基，其中‑C1‑10烷基是未被取代的或被1‑5个氟取代；每个R9选自：(1) 氢，和(2) ‑C1‑6烷基，其中‑C1‑6烷基是未被取代的或被1‑5个氟取代；每个Ra独立地选自：(1) ‑C1‑6烷基，(2) ‑O‑C1‑6烷基，(3) 卤素，(4) 氧代，(5) ‑ORe，(6) ‑N(Rc)S(O)mRe，(7) ‑S(O)mRe，(8) ‑S(O)mNRcRd，(9) ‑NRcRd，(10) ‑C(O)Re，(11) ‑OC(O)Re，(12) ‑CO2Re，(13) ‑CN，(14) ‑C(O)NRcRd，(15) ‑N(Rc)C(O)Re，(16) ‑N(Rc)C(O)ORe，(17) ‑N(Rc)C(O)NRcRd，(18) ‑CF3，(19) ‑OCF3，(20) ‑OCHF2，(21) ‑(CH2)p‑C3‑6环烷基，(22) ‑(CH2)p‑C2‑10环杂烷基，(23) ‑(CH2)p‑芳基，和(24) ‑(CH2)p‑杂芳基，其中Ra是未被取代的或被1‑3个选自Rm的取代基取代；每个Rb独立地选自：(1) ‑C1‑10烷基，(2) ‑O‑C1‑10烷基，(3) ‑C2‑10烯基，(4) 卤素，(5) ‑OH，(6) ‑OC2‑10烯基，(7) ‑O(CH2)pOC1‑10烷基，(8) ‑O(CH2)pC3‑6环烷基，(9) ‑O(CH2)pC2‑10环杂烷基，(10)‑O(CH2)p‑芳基，(11)‑O(CH2)p‑杂芳基，(12)‑N(Rc)S(O)mRe，(13)‑S(O)mRe，(14)‑O(CH2)p‑S(O)mRe，(15)‑S(O)mNRcRd，(16)‑NRcRd，(17)‑C(O)Re，(18)‑OC(O)Re，(19)‑CO2Re，(20)‑CN，(21)‑C(O)NRcRd，(22)‑N(Rc)C(O)Re，(23)‑N(Rc)C(O)ORe，(24)‑N(Rc)C(O)NRcRd，(25)‑O(CH2)pO‑C3‑6环烷基，(26)‑O(CH2)pO‑C2‑10环杂烷基，(27)‑CF3，(28)‑OCF3，(29)‑OCHF2，(30)‑(CH2)p‑C3‑6环烷基，(31)‑(CH2)p‑C2‑10环杂烷基，(32)‑(CH2)p‑芳基，和(33)‑(CH2)p‑杂芳基，其中每个Rb是未被取代的或被1‑5个选自Rk的取代基取代；每个Rc和Rd独立地选自：(1) 氢，(2) ‑C1‑10烷基，(3) ‑C2‑10烯基，(4) ‑C3‑6环烷基，(5) C3‑6环烷基‑C1‑10烷基‑，(6) ‑C2‑6环杂烷基，(7) C2‑6环杂烷基‑C1‑10烷基‑，(8) 芳基，(9) 杂芳基，(10)芳基‑C1‑10烷基‑，和(11)杂芳基‑C1‑10烷基‑，或Rc和Rd与它们所连接的原子一起形成4‑7元环杂烷基环，所述环含有0‑2个独立地选自氧、硫和N‑Rg的另外杂原子，且其中每个Rc和Rd是未被取代的或被1‑3个独立地选自Rf的取代基取代；每个Re独立地选自：(1) 氢，(2) ‑C1‑10烷基，(3) ‑C2‑10烯基，(4) ‑C3‑6环烷基，(5) ‑C3‑6环烷基‑C1‑10烷基‑，(6) ‑C2‑5环杂烷基，(7) ‑C2‑5环杂烷基‑C1‑10烷基‑，(8) 芳基，(9) 杂芳基，(10)芳基‑C1‑10烷基‑和(11)杂芳基‑C1‑10烷基‑，其中每个Re是未被取代的或被1‑3个选自Rh的取代基取代；每个Rf选自：(1) 卤素，(2) ‑C1‑10烷基，(3) ‑OH，(4) ‑OC1‑6烷基，(5) ‑S(O)m‑C1‑4烷基，(6) ‑CN，(7) ‑CF3，(8) ‑OCHF2，和(9) ‑OCF3，其中每个烷基是未被取代的或被1‑3个独立地选自‑OH、卤素、氰基和‑S(O)2CH3的取代基取代；每个Rg选自：(1) 氢，(2) ‑C(O)Re，和(3) ‑C1‑10烷基，其中烷基是未被取代的或被1‑5个氟取代；每个Rh选自：(1) 卤素，(2) ‑C1‑10烷基，(3) ‑OH，(4) ‑O‑C1‑4烷基，(5) ‑S(O)m‑C1‑4烷基，(6) ‑CN，(7) ‑CF3，(8) ‑OCHF2，和(9) ‑OCF3，其中每个烷基是未被取代的或被1‑3个独立地选自‑OH、卤素、氰基和‑S(O)2CH3的取代基取代；Ri独立地选自：(1) ‑C1‑6烷基，(2) ‑ORe，(3) ‑N(Rc)S(O)mRe，(4) 卤素，(5) ‑S(O)mRe，(6) ‑S(O)mNRcRd，(7) ‑NRcRd，(8) ‑C(O)Re，(9) ‑OC(O)Re，(10)‑CO2Re，(11)‑CN，(12)‑C(O)NRcRd，(13)‑N(Rc)C(O)Re，(14)‑N(Rc)C(O)ORe，(15)‑N(Rc)C(O)NRcRd，(16)‑CF3，(17)‑OCF3，(18)‑OCHF2，(19)‑C3‑6环烷基，和(20)‑C2‑5环杂烷基；Rj独立地选自：(1) ‑C1‑6烷基，(2) ‑ORe，(3) ‑N(Rc)S(O)mRe，(4) 卤素，(5) ‑S(O)mRe，(6) ‑S(O)mNRcRd，(7) ‑NRcRd，(8) ‑C(O)Re，(9) ‑OC(O)Re，(10)‑CO2Re，(11)‑CN，(12)‑C(O)NRcRd，(13)‑N(Rc)C(O)Re，(14)‑N(Rc)C(O)ORe，(15)‑N(Rc)C(O)NRcRd，(16)‑CF3，(17)‑OCF3，(18)‑OCHF2，(19)‑C3‑6环烷基，和(20)‑C2‑5环杂烷基；每个Rk独立地选自：(1) 卤素，(2) ‑C1‑6烷基，(3) ‑OH，(4) 氧代，(5) ‑OC1‑6烷基，(6) ‑SO2‑C1‑6烷基，(7) ‑C1‑6烷基‑SO2C1‑6烷基，(8) ‑CN，(9) ‑CF3，(10)‑OCHF2，(11)‑OCF3，(12)‑NH2，(13)‑NHSO2C1‑6烷基，(14)‑NHC(O)C1‑6烷基，(15)=N(OCH3)，(16)‑P(O)(OH)2，和(17)‑P(O)(OC1‑6烷基)2，其中每个烷基是未被取代的或被1‑3个独立地选自‑OH、‑OC1‑6烷基、卤素、氰基和‑S(O)2C1‑6烷基的取代基取代；RL选自：(1) ‑C1‑6烷基，(2) 卤素，(3) ‑ORe，(4) ‑N(Rc)S(O)mRe，(5) ‑S(O)mRe，(6) ‑S(O)mNRcRd，(7) ‑NRcRd，(8) ‑C(O)Re，(9) ‑OC(O)Re，(10)‑CO2Re，(11)‑CN，(12)‑C(O)NRcRd，(13)‑N(Rc)C(O)Re，(14)‑N(Rc)C(O)ORe，(15)‑N(Rc)C(O)NRcRd，(16)‑CF3，(17)‑OCF3，(18)‑OCHF2，(19)‑C3‑6环烷基，和(20)‑C2‑5环杂烷基；每个Rm独立地选自：(1) 卤素，(2) ‑C1‑6烷基，(3) ‑OH，(4) 氧代，(5) ‑OC1‑6烷基，(6) ‑SO2‑C1‑6烷基，(7) ‑C1‑6烷基‑SO2C1‑6烷基，(8) ‑CN，(9) ‑CF3，(10)‑OCHF2，(11)‑OCF3，(12)‑NH2，(13)‑NHSO2C1‑6烷基，(14)‑NHC(O)C1‑6烷基，(15)=N(OCH3)，(16)‑P(O)(OH)2，和(17)‑P(O)(OC1‑6烷基)2，其中每个C1‑10烷基是未被取代的或被1‑3个独立地选自‑OH、‑OC1‑6烷基、卤素、氰基和‑S(O)2C1‑6烷基的取代基取代；n独立地是0、1、2或3；每个m独立地是0、1或2；每个p独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；且q独立地选自1、2或3；或其药学上可接受的盐。