[发明专利]一种醋酸泼尼松及其中间体的制备方法

摘要

本发明涉及甾体药物及其中间体的制备领域，具体涉及一种醋酸泼尼松的制备方法，该方法包括以11α,17α-二羟基孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮为起始原料，经过氧化反应，得到17α-羟基孕甾-1，4-二烯-3,11,20-三酮，再经上碘置换反应制得醋酸泼尼松。本发明提供了一种全新的更适合生产的醋酸泼尼松中间体氧化工艺，该合成路线具有成本低廉，操作简单的特点，且可大大减少环境污染的压力，其收率和质量可达到满意的水平。

主权项

一种醋酸泼尼松的制备方法，其特征在于包括：（1）制备氧化物—17α‑羟基孕甾‑1，4‑二烯‑3,11,20‑三酮（1.1）在配制罐中，加入1~5重量份的水，再慢些加入0.5~2重量份的酸，搅拌数分钟，再加入0.5~2重量份的氧化试剂，搅拌溶清，然后降温至0~30℃，得氧化剂A，备用；（1.2）在反应罐中，加入5~50重量份的溶剂、0~10重量份的酸、0~2重量份的金属氧化物和1 重量份的原料即11α,17α‑二羟基孕甾‑1，4‑二烯‑3,20‑二酮，搅拌溶清，控制温度在‑20~80℃，滴加配制好的氧化剂A，滴加完毕，搅拌，直至原料反应完全为止；滴加0.1~10 重量份的淬灭剂，控制温度在55℃以下，搅拌，再加入0~10重量份的碱溶液，调pH值至 6~7，再减压浓缩，至溶剂浓缩完全为止；再加入5~50体积份的水，冷却至温度20~25℃；静置，放料离心；接着用水冲洗，然后甩干，烘料，得类白色的固体氧化物即17α‑羟基孕甾‑1，4‑二烯‑3,11,20‑三酮，（2）制备醋酸泼尼松（2.1）配制碘液：在碘液配制罐内加入0.10~0.20重量份的无水氯化钙、0.8~1.0重量份的碘和1.0~2.0重量份的甲醇，搅拌降温溶解，备用；配制无水氯化钙甲醇溶液：在配制罐中加入0.10~0.20重量份的无水氯化钙和1.0~2.0重量份的甲醇，搅拌溶解，备用；配制氯化铵水溶液：在氯化铵配置罐中加入0.5~2.0重量份的氯化铵和5.0~8.0体积份的水，搅拌溶解，备用；（2.2）在上碘反应罐中放入5~8体积份的氯仿、1.0重量份的氧化物即17α‑羟基孕甾‑1，4‑二烯‑3,11,20‑三酮、（2.1）配制好的无水氯化钙甲醇溶液、0.4~0.8重量份的氧化钙，搅拌，降温至2‑5℃，开始滴加（2.1）配制好的碘液，滴加2‑4小时，再继续保温反应，中控，直至反应完全时停止反应，加入（2.1）配制好的氯化铵水溶液做淬灭反应，静置后分层，氯仿层进入浓缩罐，水层用氯仿萃取数次，合并氯仿层并入浓缩罐，减压浓缩至干，往浓缩后得到的物料中加入1.0~5.0体积份的二甲基甲酰胺充分溶解，冷却至20‑25℃，将其转入置换反应罐； 转毕，往置换反应罐中投入1.0~5.0重量份醋酸钾，搅拌，开始升温，第一小时升温至30‑35℃，第二小时从30‑35℃升温至53‑62℃，以53℃开始计时，保温反应直至反应完全为止，反应完成后，开始降温至‑2℃至‑6℃出料，用水冲洗物料，甩干，出料送至干燥器，温度控制在90‑110℃干燥，得醋酸泼尼松。